Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. дисперг. 25 мг, № 10, № 30
• Ламотригин 25 мг
№ UA/3919/01/01 от 01.12.2005 до 01.12.2010
• табл. дисперг. 50 мг, № 10, № 30
• Ламотригин 50 мг
№ UA/3919/01/02 от 01.12.2005 до 01.12.2010
• табл. дисперг. 100 мг, № 10, № 30
• Ламотригин 100 мг
№ UA/3919/01/03 от 01.12.2005 до 01.12.2010
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ламотригин блокирует потенциалзависимые натриевые канальцы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации, а также избыточный выброс глютаминовой кислоты (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептических приступов).
В противоположность, механизм терапевтического эффекта ламотригина при лечении биполярных расстройств неизученный, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами может быть важным.
В исследованиях, проведенных с целью оценки действия ламотригина на ЦНС, результаты получены после применения ламотригина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от плацебо. В то время как применения 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама — значительно влияли на координацию движений глазных яблок, повышали амплитуду колебательных движений тела и вызвали ощутимый седативный эффект.
Согласно данным других исследований разовая пероральная доза 600 мг карбамазепина значительно влияла на координацию движений глазных яблок, а также повышала амплитуду колебательных движений и ускоряла сердечный ритм. В то время, как результаты, полученные после применения ламотригина в дозе 150 и 300 мг не отличались от плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата у пациентов в возрасте 1–24 мес
Исследование 256 пациентов в возрасте 1–24 мес, у которых применяли ламотригин в дозе 1–15 мг/кг/сут на протяжении 72 нед: профиль безопасности ламотригина у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет подобный такому у старшей возрастной группы. Однако клиническое ухудшение приступов (?50%) наблюдалось более часто у детей до 2 лет (26%), чем у детей старшего возраста (14%).
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто
Отсутствуют данные монотерапии приступов у больных с синдромом Леннокса — Гасто.
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата для профилактики мании у пациентов с биполярными расстройствами
Время до появления первого эпизода депрессии и время появления первого приступа мании/гипомании у больных, которые принимали ламотригин значительно дольше, чем у больных, принимавших плацебо. Однако различие во времени не является статистически достоверным.
Эффективность комбинированного лечения ламотригилом для стабилизации маний недостаточно изучена.
Фармакокинетика
Абсорбция
Ламотригин быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема. Время Cmax немного увеличивается после приема пищи, однако абсорбция остается неизменной.
Распределение
Степень связывания с белками плазмы крови — 55%.
Метаболизм
Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму с помощью фермента глюкуронилтрансферазы, а также может в определенной степени усиливать свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет доказательств того, что ламотригин влияет на фармакокинетику других противосудорожных препаратов, которые подвергаются метаболизму с помощью системы цитохрома Р450.
Элиминация
У здоровых субъектов клиренс ламотригина представляет в среднем 30 мл/мин. Ламотригин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Меньше 10% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Лишь 2% выводится с калом. Клиренс и T? зависит от дозы. T? у здоровых субъектов представляет в среднем 33 ч (14–103 ч). У больных с синдромом Гилберта клиренс ламотригина был на 32% ниже по сравнению с обычным.
T? ламотригина в значительной степени зависит от сопутствующего применения других лекарственных средств. T? снижается в среднем до 14 ч при одновременном применении с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепин, фенитоин; и повышается до 70 ч при сочетанном применении вальпроата натрия.
Ламотригин имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме в дозе ?450 мг, то есть наивысшей из испытанных разовых доз.
Клиренс ламотригина, рассчитанный по массе тела, выше у детей (наивысшие значения у детей в возрасте младше 5 лет), чем во взрослых. Т? у детей обычно меньший, чем у взрослых, в среднем — 7 ч при сочетанном применении с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепин, фенитоин и 45–50 ч при одновременном применении вальпроата натрия.
Дети в возрасте 2–26 мес
При исследовании 143 пациентов педиатрической группы в возрасте 2–26 мес, массой тела от 3 до 16 кг, клиренс был снижен по сравнению со старшими детьми в возрасте от 2 лет с такой же массой тела и такими же дозами на 1 кг массы тела. Т? у детей в возрасте до 26 мес в среднем — 23 ч при одновременном применении с индукторами глюкуронизации, 136 ч — при одновременном применении вальпроата натрия, 38 ч — при лечении без применения индукторов/ингибиторов ферментов. Индивидуальная вариация клиренса при применении препарата перорально была высокой в педиатрической группе в возрасте 2–26 мес (47%). Допустимый уровень концентрации в плазме крови у детей в возрасте 2–26 мес не отличался от таких у старших детей, хотя высшие уровни этой концентрации наблюдались у некоторых детей массой тела ?10 кг.
Пожилой возраст
Фармакокинетический анализ, проведенный у больных эпилепсией молодого и пожилого возраста показал отсутствие клинически значимых отличий. После приема преорально разовой дозы клиренс в среднем снизился на 12% с 35 мл/мин — в возрасте 20 лет и 31 мл/мин — в возрасте 70 лет. После 48 нед лечения отмечалось снижение клиренса на 10% от 41 до 37 мл/мин у больных молодого и больных пожилого возраста соответственно.Также проведено исследование фармакокинетики ламотригина у 12 здоровых лиц пожилого возраста, которые принимали разовую дозу 150 мг. У данной группы исследуемых клиренс (0,39 мл/мин) в среднем находился на границе средних показателей (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях у пациентов молодого возраста, которые получали дозы 30–450 мг.
Почечная недостаточность
Для этой группы пациентов начальные дозы ламотригина необходимо рассчитывать в зависимости от сочетанного применения других медикаментов, снижение поддерживающей дозы должно быть достаточным для эффективного лечения больных со значительным нарушением почечной функции.
Печеночная недостаточность
Начальная, поддерживающая доза и повышения дозы должны быть снижены у больных с умеренным и острым нарушением печеночной функции.
Дозировка
Диспергованные таблетки Латригил принимают разжевывая или глотая целыми, запивая достаточным количеством жидкости или растворяют их перед употреблением в небольшом количестве воды (достаточной для покрытия таблетки водой).
После достижения противоэпилептического эффекта при комбинированной терапии противосудорожные лекарственные средства, которые применяли одновременно с Латригилом, можно отменить и продолжать лечение Латригилом в качестве монотерапии.
Монотерапия
Взрослым и детям старше 12 лет при монотерапии Латригил назначают на протяжении 1–2 нед в дозе 25 мг/сут, на протяжении 3–4 нед — по 50 мг/сут. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу следует постепенно повышать на 50 мг каждую неделю.
Поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходима доза 500 мг/сут.
Комбинированная терапия
На фоне терапии вальпроатом натрия сочетанно с другими противосудорожными средствами или без них Латригил назначают взрослым на протяжении 1–2 нед в дозе 25 мг через день, на протяжении 3–4 нед — по 25 мг 1 раз в сутки. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повышать на 25–50 мг каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
На фоне терапии противосудорожными средствами, индуцирующими печеночные ферменты (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими противосудорожными средствами или без них (за исключением вальпроата натрия) Латригил назначают взрослым на протяжении 1 нед в дозе 50 мг 1 раз в сутки, на протяжении 3–4 нед — по 100 мг/сут в 2 приема. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повышать максимум на 100 мг каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может понадобиться доза 700 мг/сут.
Для пациентов, принимающих противосудорожные препараты, взаимодействие которых с ламотригином не установлено, следует назначать такую же схему повышения доз, как и для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом натрия.
Дети в возрасте 2–12 лет
Детям в возрасте 2–12 лет для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо проводить коррекцию режима дозирования в соответствии с массой тела ребенка.
На фоне терапии вальпроатом натрия в сочетании с другими противосудорожными препаратами или без них Латригил назначают в дозе 0,15 мг/кг на протяжении 1–2 нед, на протяжении 3–4 нед — по 0,3 мг/кг 1 раз в сутки. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть повышена на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед.
Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг в 1–2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут. На фоне терапии противосудорожными средствами, индуцирующими печеночные ферменты (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими противосудорожными средствами или без них (за исключением вальпроата натрия) Латригил назначают на протяжении 1–2 нед в дозе 0,6 мг/кг в 2 приема, на протяжении 3–4 нед — по 1,2 мг/кг в 2 приема. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть повышена на 1,2 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг в 1–2 приема. Максимальная доза 400 мг/сут.
Для детей в возрасте 2–6 лет требуется поддерживающая доза, соответствующая верхней границе рекомендованных доз.
Больным с печеночной недостаточностью начальную дозу, а также дозу, назначаемую при переходе на поддерживающую терапию, и поддерживающую дозу следует снижать в среднем на 50% у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 75% — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Побочные эффекты
При применении Латригила в качестве монотерапии возможно развитие таких побочных эффектов:
• со стороны ЦНС: нарушение равновесия, раздражительность, агрессивность, дрожание, возбуждение, спутанность сознания, головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, сонливость, бессонница;
• аллергические реакции: кожная сыпь, обычно макулопапулезного характера, чаще всего возникающая на 4–6-ю неделю лечения и исчезающая после отмены препарата; в отдельных случаях — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). В большинстве случаев указанные синдромы исчезали после отмены препарата, однако у некоторых больных оставались рубцовые изменения кожи, отмечено также несколько случаев смерти.
При применении Латригила в качестве дополнительной терапии к стандартным противосудорожным средствам вероятно развитие таких побочных явлений:
• со стороны ЖКТ: диспептическиие явления, тошнота, рвота;
• со стороны органа зрения: диплопия, конъюнктивит;
• со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения;
• со стороны иммунной системы: очень редко синдром гиперчувствительности;
• со стороны костно-мышечной системы: боль в суставах, волчаночный синдром.
Особые указания по применению препарата Латригил
Препарат с осторожностью назначают больным с почечной недостаточностью.
При отмене сочетанно принимаемых противосудорожных препаратов и продолжении лечения Латригилом в качестве монотерапии или при назначении других противосудорожных средств на фоне лечения Латригилом необходимо учитывать их влияние на фармакокинетику ламотригина. Не следует превышать рекомендованные дозы и изменять схему повышения доз Латригила в связи с высоким риском возникновения кожных реакций. Кожную сыпь обычно отмечают в течение первых 8 нед от начала терапии ламотригином и в большинстве случаев ее проявления незначительны. Повышение риска возникновения кожной сыпи связано с применением ламотригина в высоких начальных дозах, при нарушении рекомендованной схемы повышения доз при терапии Латригилом, а также при одновременном применении вальпроата натрия, который увеличивает период полувыведения ламотригина почти в 2 раза. При наличии кожной сыпи следует немедленно осмотреть пациента и отменить прием Латригила, если нет подтверждения, что появление кожной сыпи не связано с применением препарата. Кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который проявляется разными общими симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения гемограммы и нарушение функции печени.
Степень тяжести синдрома гиперчувствительности может быть разной; в отдельных случаях отмечают диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и полиорганную недостаточность. Ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникнуть даже при отсутствии кожной сыпи. В таких случаях пациента следует немедленно осмотреть и отменить прием Латригила, если не установлена другая причина проявления этих симптомов.
Латригил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы и потому при длительной терапии может влиять на метаболизм фолатов.
В некоторых случаях тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, приводят к развитию рабдомиолиза, полиорганной дисфункции, диссеминированного внутрисосудистого свертывание крови, иногда с летальным исходом.
Подобные состояния отмечают и на фоне терапии Латригилом.
Женщины, принимающие пероральные гормональные контрацептивы на фоне терапии
Латригилом, должны находиться под наблюдением врача относительно изменений менструального цикла.
Применение у детей: клинические данные относительно безопасности и эффективности применения у детей в возрасте до 2 лет отсутствуют.
Поскольку первые признаки кожной сыпи у детей могут быть по ошибке приняты за инфекцию, следует учитывать возможность развития побочных реакций у детей при появлении высыпаний и лихорадки на протяжении первых 8 нед терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
Индивидуальная реакция на препарат может изменить способность реагирования на внешние раздражители, то есть возможно снижение способности управлять транспортом и другими механизмами. Это особенно часто отмечают в начале лечения, при изменении дозирования, переходе на другое лекарственное средство или приеме алкоголя во время лечения. Лечение Латригилом требует регулярного врачебного наблюдения.
Период беременности и кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста до начала лечения необходима консультация специалиста. Если женщина планирует беременность, необходимость в противоэпилептическом лечении должна быть пересмотрена. Следует избегать резкого прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к внезапным приступам, что может иметь тяжелые последствия для матери и будущего ребенка. Риск врожденных уродств повышается в 2–3 раза у детей, матери которых в период беременности получали противоэпилептические препараты. Чаще всего это врожденное расщепление верхней губы, пороки сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Если лечение ламотригином в период беременности является необходимым, рекомендовано назначать минимальные терапевтические дозы.
Латригил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Поэтому назначение фолиевой кислоты в период беременности может быть полезным.
Латригил проникает в грудное молоко и концентрация в сыворотке крови у ребенка может быть такой, как и диапазон эффективных концентраций у матери. В период кормления грудью препарат можно назначать, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для ребенка. В таком случае следует необходимо проводить мониторинг вероятных побочных эффектов у ребенка.
Взаимодействия препарата Латригил
У детей при приеме Латригила в сочетании с препаратами — индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения ламотригина составляет около 7 ч, при применении с вальпроатом натрия увеличивается приблизительно до 40–50 ч.
У взрослых период полувыведения ламотригина уменьшается приблизительно до 14 ч при одновременном приеме ламотригина и препаратов, индуцирующих печеночные ферменты, например карбамазепина и фенитоина; при применении одновременно с вальпроатом натрия этот показатель повышается приблизительно до 70 ч. Ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола и левоноргестрела при сочетанном приеме гормональных контрацептивов.
Противосудорожные средства, индуцирующие печеночные ферменты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), ускоряют метаболизм ламотригина. Вальпроат натрия замедляет метаболизм ламотригина, так как конкурентно метаболизируется печеночными ферментами.
Существуют сообщения о головокружении, атаксии, диплопии, нарушении остроты зрения и тошноте у пациентов, которые принимают карбамазепин, после лечения ламотригином. Эти эффекты обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина.
Передозировка
Симптомы. При однократном приеме ламотригина в дозе, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечали нистагм, атаксию, нарушение сознания и кому.
Лечение. Ппри необходимости — госпитализация, промывание желудка и применение активированного угля, проведение соответствующей симптоматической терапии.
Условия хранения
В сухом месте при температуре не выше 25 °С.
