Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 75 мг, № 14
• табл. п/о 75 мг, № 28
• Клопидогрел 75 мг
№ UA/8327/01/01 от 30.05.2008 до 30.05.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Клопидогрел выборочно угнетает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и дальнейшую опосредствованную АДФ-активацию комплекса гликопротеинов ІІb/IIIa, таким образом тормозя агрегацию тромбоцитов. Для торможения агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрела. Препарат также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады и усиления активации тромбоцитов, которые выделяются АДФ. Действие клопидогрела базируется на необратимом изменении АДФ-рецепторов на тромбоцитах. После этого тромбоциты, обработанные клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, которая отвечает скорости круговорота тромбоцитов.
Фармакокинетика. После однократного приема клопидогрел быстро всасывается. Однако концентрация исходного вещества в плазме очень низкая и уже через 2 ч не превышает пороговый уровень выявления (0,00 025 мг/л). На основании определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, всасывается не менее 50% дозы.
Клопидогрел активно метаболизируется в печени. Его основной (неактивный) метаболит являеться производным карбоновой кислоты, который составляет 85% вещества, циркулируещего в плазме крови. Пиковые концентрации этого метаболита в плазме (приблизительно 3 мг/л после повторных доз 75 мг) отмечаются приблизительно через 1 ч после применения препарата.
Клопидогрел — препарат-предшественник. Его активный метаболит, производное тиола, образуется путем окислення клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел со следующим гидролизом.
Окислительный этап в основном регулируется изоферментами 2В6 и 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, изолированный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов и тормозит агрегацию этих клеток.
Этот метаболит в плазме крови не выявлен. Кинетика основного циркулирующего метаболита была линейной (его концентрации в плазме крови росла пропорционально дозе) в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (соответственно 98 и 94%).
После приема внутрь 14С-меченного клопидогрела организм человека выделяет приблизительно 50% дозы с мочой и приблизительно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема.
Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после разового или повторного приема.
После повторного приема клопидогрела по 75 мг/сут уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с пациентами с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и уровнями у здоровых добровольцев. Несмотря на более слабое торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) по сравнению с ее торможением у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было одинаковым со временем кровотечения у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг/сут.
Дозировка
клопидогрел применяют независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза — 75 мг 1 раз в сутки.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) прием клопидогрела следует начинать с однократной дозы 300 мг, а затем продолжать по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (75–325 мг/сут). Пациентам в возрасте старше 75 лет клопидогрел следует назначать без начальной ударной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и длиться не менее 4 нед.
Оптимальная продолжительность курса лечения еще официально не установлена. Данные клинических испытаний свидетельствуют об эффективности лечения продолжительностью до 12 мес. Максимальный клинический эффект наблюдается через 3 мес терапии.
Передозировка
передозировка клопидогрела может привести к кровотечению. При выявлении кровотечения следует назначить соответствующее лечение. Сократить время кровотечения при передозировке клопидогрела может тромбоцитарная масса. Специфический антидот отсутствует.
Лекарственное взаимодействие
Варфарин. Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, поскольку может усилиться кровотечение.
Ингибиторы гликопротеинов GP ІІb/ІІІа. Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих риск усиленного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве или другом патологическом состоянии в случае одновременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
Ацетилсалициловая кислота. Фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение этих средств требует осторожности. Вместе с тем клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой можно применять на протяжении 1 года.
Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на вызванное клопидогрелом торможение агрегации тромбоцитов. Возможно фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела и гепарина, который повышает риск кровотечения. Поэтому сочетанное применение этих средств требует осторожности.
Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических и фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивалась у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда. Частота клинически значимых кровотечений не отличалась в значительной мере от частоты, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВП. В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогрела и напроксена повышало скрытую потерю крови из ЖКТ. Поэтому одновременное применение клопидогрела с НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, требует осторожности.
Другая сопутствующая терапия. Не выявлено клинически значимых фармакодинамических взаимодействий в случае одновременного применения клопидогрела с атенололом, нифедипином или комбинацией атенолола с нифедипином. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела существенным образом не изменялась при сочетанном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.
Фармакокинетика дигоксина или теофилина не изменялась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные препараты не влияют на всасывание клопидогрела.
Исследование печеночных микросом человека показало, что метаболит клопидогрела, который относится к карбоновым кислотам, может подавлять активность цитохрома Р450 2C9. Это может повысить уровень в плазме крови таких препаратов, как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются цитохромом Р450 2C9.
Пациенты, принимающие участие в клинических испытаниях клопидогрела, получали различные сопутствующие препараты, в том числе диуретики, блокаторы ?-адренорецепторов, антагонисты кальция, антихолестеринемические средства, антидиабетические (в том числе инсулин), противоэпилептические, гормональную заместительную терапию и антагонисты GP IIb/IIIа без признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Побочные действия
Геморрагические нарушения: желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияние в мозг, кровоизлияние в конъюнктиву, носовые кровотечения, пурпура, гематомы, гематурия, увеличение продолжительности кровотечения, снижение количества тромбоцитов.
Гематологические нарушения: тяжелая нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия, лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов, эозинофилия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, анемия.
Нарушение со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, потеря сознания.
Расстройства ЖКТ: диарея, боль в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, вздутие кишечника, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: кожные высыпания, зуд, ангионевротический отек, булллезний дерматит (мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозные высыпания, крапивница, экзема, плоский лишай.
Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Психические расстройства: спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушение функции нервной системы: нарушение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, артериальная гипотензия.
Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Нарушение функции печени, почек моче- и желчевыводящих путей: острая печеночная недостаточность, гепатит, гломерулонефрит.
Нарушение со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, артрит, миалгия.
Общие нарушения: повышение температуры тела.
Лабораторные исследования: нарушение функциональных проб печени, повышение уровня креатинина в крови.
В случае появления любых нежелательных явлений больному необходимо обратиться к врачу!
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
Профилактика проявлений атеротромбоза в таких случаях:
Инфаркт миокарда (от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (от 7 дней до 6 мес после возникновения), заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз нижних конечностей).
Острый коронарный синдром:
острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих консервативное лечение в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелое нарушение функции печени;
• острые кровотечения (при пептической язве желудка, внутричерепном кровоизлиянии);
• период кормления грудью.
Особые указания
в связи с риском кровотечения следует немедленно провести исследование клеточного состава крови и/или другие соответствующие исследования при возникновении клинических симптомов кровотечения во время приема препарата.
Клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам с риском усиленного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве или другом патологическом состоянии, а также пациентам, которые применяют ацетилсалициловую кислоту, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или после хирургической операции.
В случае планирования операции прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью пациентам, предрасположенным к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному).
Пациенты должны знать, что во время приема клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) остановка кровотечения может занять больше времени, поэтому о всех непривычных (по локализации или продолжительности) кровотечениях необходимо сообщать врачу. Пациенты должны сообщать врачу о приеме клопидогрела до планирования любого хирургического вмешательства, а также до применения какого-либо нового препарата.
После приема клопидогрела наблюдалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТПП), иногда даже после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатией, гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек, тремором. ТПП — состояние, угрожающее жизни, которое требует немедленного лечения, в том числе применения плазмафереза.
Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать при острых (?7 дней) ишемических инсультах.
Опыт применения клопидогрела для пациентов с нарушением функции почек ограничен. Поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых могут отмечать геморрагический диатез, также ограниченный. Поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или влияет лишь в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами.
