Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 50 мг + 12,5 мг, № 28
• Лозартан калий 50 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг
№ UA/8641/01/01 от 15.07.2008 до 15.07.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Препарат оказывает аддитивное влияние на снижение АД эффективнее, чем каждое средство в отдельности. Этот эффект является следствием дополняющего действия обоих компонентов. В связи с диуретическим эффектом гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, секрецию альдостерона и уровень ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови, в то время как лозартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, в том числе угнетение секреции альдостерона; это может уменьшить потерю калия, ассоциированную с приемом гидрохлоротиазида.
Антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 24 ч. В клинических исследованиях продолжительностью не менее 1 года антигипертензивный эффект удерживался при длительном лечении. Несмотря на существенное снижение АД, препарат не оказывает клинически значимого влияния на сердечный ритм.
Препарат эффективен для снижения АД у мужчин и женщин любой расы, а также у пациентов до и после 65 лет и эффективен не только при легком течении, а и при тяжелой гипертензии.
Лозартан
Лозартан относится к пероральным антагонистам рецепторов ангиотензина II типа АТ1. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и важным определяющим фактором патофизиологии гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, содержащимися во многих тканях (например гладких мышцах сосудов, надпочечниковых железах, почках и сердце), и оказывает несколько важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и освобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Данных относительно значения рецепторов подтипа АТ2 в гомеостазе сердечно-сосудистой системы нет.
Ангиотензин II селективно связывается с рецептором АТ1. Лозартан и его фармакологически активный метаболит блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не оказывает агонистических эффектов.
Лозартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, важные в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Лозартан не подавляет АПФ (кининазу II), энзим, способствующий распаду брадикинина. Поэтому эффекты, непосредственно не связанные с блокированием рецепторов АТ1, в частности те, медиатором которых является брадикинин, или появление отеков (на фоне лозартана — 1,7%, плацебо — 1,9%), не ассоциированы с применением лозартана.
В исследовании, проведенном специально для оценки частоты кашля у пациентов, получающих терапию лозартаном по сравнению с теми, кто лечился ингибиторами АПФ, частота кашля при применении лозартана или гидрохлоротиазида была подобна и достоверно ниже, чем при применении ингибитора АПФ.
Лозартан не оказывает влияния на автономные рефлексы и устойчивого действия на содержание норадреналина в плазме крови.
Гидрохлоротиазид
Фармакодинамика. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное АД.
Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным средством. Влияет на механизм реабсорбции электролитов в дистальных почечных канальцах. Гидрохлоротиазид повышает экскрецию натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбоната. После перорального приема диурез начинается через 2 ч, достигает максимума приблизительно через 4 ч и удерживается на протяжении приблизительно 6–12 ч.
Фармакокинетика
Абсорбция
Лозартан
После перорального приема лозартан хорошо абсорбируется и подвергается метаболизму первого прохождения, формируя активный метаболит карбоксильной кислоты и другие неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет около 33%. Средняя максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается соответственно через 1 и 3–4 ч. Не отмечено клинически значимого эффекта на профиль концентрации лозартана в плазме крови в тех случаях, когда препарат применяли со стандартизированным приемом пищи.
Распределение
Лозартан
И лозартан, и активный метаболит на ?99% связываются с белками плазмы крови, прежде всего альбумином. Объем распределения составляет 34 л. Результаты исследования на животных указывают на то, что лозартан плохо проникает (если вообще проникает) через ГЭБ.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через ГЭБ. Гидрохлоротиазид экскретируется с грудным молоком.
Биотрансформация. Приблизительно 14% дозы лозартана при в/в или пероральном введении конвертируется в его активный метаболит. После перорального или в/в применения лозартана калия, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с лозартаном и его активным метаболитом. Минимальную конверсию лозартана в его активный метаболит наблюдали приблизительно у 1% включенных в исследования лиц.
Кроме активного метаболита, формируются неактивные метаболиты, в том числе два важнейших метаболита, образованные путем гидроксилирования бутиловой цепи, и малый метаболит — N-2 тетразол глюкуронид.
Элиминация
Лозартан
Клиренс лозартана из плазмы крови и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет соответственно около 74 и 26 мл/мин. При пероральном приеме почти 4% принятой дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой, приблизительно 6% — с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейно изменяются при применении пероральных доз лозартана калия до 200 мг.
После перорального приема концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижается полиэкспоненциально с конечным T? приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При однократном дозировании 100 мг/сут ни лозартан, ни его активный метаболит существенным образом не накапливаются в плазме крови.
Билиарная и почечная экскреция играют роль в элиминации лозартана и его активных метаболитов. После приема пероральной дозы лозартана, меченного 14 С, приблизительно 35% радиоактивности выявляют в моче, а 58% — в кале.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизуется, но быстро элиминируется почками. При контроле уровня препарата в плазме крови на протяжении не менее 24 ч T? гидрохлоротиазида из плазмы крови составляло 5,6–14,8 ч. Не менее 61% перорально принятой дозы элиминируется в неизмененном виде на протяжении 24 ч.
Дозировка
взрослые применяют внутрь независимо от приема пищи. Обычная начальная и поддерживающая доза препарата (50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида) — 1 таблетка 1 раз в сутки. Если ответ пациента на лечение препаратом неадекватен, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 2 таблетки 1 раз в сутки. Обычно антигипертензивный эффект достигается на протяжении 3 нед после начала терапии.
Передозировка
нет специфической информации относительно терапии при передозировке препарата. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Терапию препаратом следует прекратить и тщательно наблюдать пациента. Небходимые лечебные меры включают вызывание рвоты в тех случаях, когда пациент недавно принял препарат, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса, печеночной функции и гипотензии обычными методами.
Лозартан
Имеется немного данных относительно передозировки у людей. Наиболее вероятное проявление передозировки — гипотензия и тахикардия; может возникнуть брадикардия, обусловленная парасимпатической (вагусной) стимуляцией. При возникновении симптоматической гипотензии необходимо проводить поддерживающую терапию.
Ни лозартан, ни активный метаболит нельзя вывести путем гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенные признаки и симптомы связаны с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, вызванной чрезмерным мочевыделением. При одновременном применении дигиталиса гипокалиемия может вызвать появление сердечной аритмии.
Степень выведения гидрохлоротиазида путем гемодиализа не установлена.
Лекарственное взаимодействие
Лозартан
В клинических фармакокинетических исследованиях не выявлено клинически весомых взаимодействий с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин. Сообщали, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивались.
Так же, как и при применении препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может вызвать повышение содержания калия в сыворотке крови.
Как и при применении других антигипертензивных средств, антигипертензивний эффект лозартана может ослабляться при сочетанном приеме НПВП — индометацина.
Гидрохлоротиазид
При сочетанном применении следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.
Алкоголь, барбитураты или наркотические средства — может отмечаться потенцирование ортостатической гипотензии.
Антидиабетические препараты (пероральные или инсулин) — может потребоваться изменение дозирования антидиабетических препаратов.
Другие антигипертензивные средства — дополнительный эффект.
Смолы (колестирамин и колестипол) — абсорбция гидрохлоротиазида нарушается при наличии анионных обменных смол. Единичные дозы колестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию в ЖКТ соответственно на 85 и 43%.
ГКС, АКТГ — усиление потери электролитов, в частности гипокалиемия.
Прессорные амины (например эпинефрин) — возможно снижение ответа на прессорные амины, но недостаточно оснований для того, чтобы отказаться от их применения.
Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин) — возможное усиление ответа на мышечные релаксанты.
Препараты лития — диуретики снижают клиренс лития в почках и повышают риск развития литиевой интоксикации; сочетанное применение не рекомендуется. Следует обратиться к инструкции по применению препаратов лития перед их приемом.
НПВП — у некоторых пациентов применение НПВП может обусловить снижение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффектов диуретиков.
Взаимодействие с реактивами — вследствие влияния на метаболизм кальция тиазидные диуретики могут повлиять на оценку функции паращитовидной железы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные действия
в клинических исследованиях по применению лозартана калия/гидрохлоротиазида не наблюдали побочных эффектов, характерных для этой комбинации препаратов. Опыт побочных эффектов ограничивается теми, о которых раньше сообщали в связи с приемом лозартана и/или гидрохлоротиазида. Общая частота побочных эффектов, связанных с комбинацией препаратов, приближается к плацебо. Процент случаев прекращения терапии также можно сравнить с плацебо.
Препарат переносится хорошо. В основном побочные эффекты были слабо выраженными, транзиторными по течению и не требовали прекращения терапии.
В контролируемых клинических исследованиях при эссенциальной гипертензии головокружение было единым побочным эффектом, который отмечали чаще, чем при приеме плацебо у ?1% больных, которые применяли лозартан калия — гидрохлоротиазид.
О побочных эффектах сообщали в постмаркетинговый период.
Гиперчувствительность: в связи с лечением пациентов лозартаном редко (?1%) — анафилактические реакции, ангиоэдема, включая отек гортани и язычка, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, гортани и/или языка; у некоторых пациентов ангиоэдема наблюдалась раньше при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ; васкулит, включая болезнь Шенляйна — Геноха.
Со стороны ЖКТ: гепатит, диарея.
Со стороны дыхательной системы: в связи с применением лозартана сообщали о случаях сухого кашля.
Со стороны кожи: крапивница.
Дополнительные побочные эффекты, отмечаемые при приеме одного из компонентов препарата и которые могут быть потенциальными побочными эффектами препарата Лозартик плюс, следующие.
Лозартан: сыпь, дозозависимые ортостатические эффекты, боль в животе, астения/усталость, боль в грудной клетке, отеки/отечность, ощущение сердцебиения, тахикардия, диспепсия, тошнота, боль в спине, мышечные судороги, головная боль, бессонница, кашель, застой в полости носа, фарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, мигрень, нарушение функции печени, анемия, миалгия, пруритус.
Гидрохлоротиазид: анорексия, раздражение желудка, тошнота, рвота, судороги, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезии, головная боль, ксантопсия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, фотосенсибилизация, лихорадка, некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию и гипокалиемию, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящая потеря остроты зрения.
По данным контролируемых клинических исследований клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей были редко связаны с применением препарата.
Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови 5,5 мэкв/л) наблюдалась у 0,7% пациентов, но не была основанием для прекращения терапии препаратом. Повышение АлАТ отмечалось редко и обычно нормализовалось после прекращения терапии.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
АГ у больных, которым показана комбинированная терапия.
Противопоказания
гиперчувствительность к компонентам препарата. Анурия. Гиперчувствительность к другим средствам, являющимся производными сульфонамидов. Период беременности.
Особые указания
Лозартан — гидрохлоротиазид
Гиперчувствительность: ангиоэдема (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Печеночная и почечная недостаточность.
Препарат не рекомендуется больным с поражением печени или тяжелым поражением почек (клиренс креатинина ?20 мл/мин).
Лозартан
Нарушение функции почек
Как следствие угнетения ренин-ангиотензиновой системы у чувствительных лиц наблюдаются изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии.
Другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повысить уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. О подобных эффектах сообщали относительно лозартана. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии.
Гидрохлоротиазид
Гипотензия, водно-электролитный дисбаланс
Так же, как и при применении всех антигипертензивных средств, у некоторых пациентов возникает симптоматическая гипотензия. Пациентов необходимо наблюдать с целью выявления клинических признаков водного или электролитного дисбаланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагнеземии или гипокалиемии, которые могут появляться во время сопутствующей диареи или рвоты. В этих случаях необходимо периодически, через соответствующие интервалы времени, определять уровень электролитов в сыворотке крови.
Метаболические и эндокринные эффекты
При применении тиазидных диуретиков возможно нарушение толерантности к глюкозе, что может требовать изменения дозирования противодиабетических средств, включая инсулин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Тиазидные диуретики могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать перемежающееся и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Лечение тиазидными препаратами необходимо прекращать до выполнения тестов с целью оценки функции паращитовидных желез.
Повышение уровня ХС и ТГ может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
Тиазидные диуретики могут вызвать гиперурикемию и/или подагру у отдельных пациентов.
Поскольку лозартан снижает содержание мочевой кислоты, его объединение с гидрохлоротиазидом уменьшает степень выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиками.
Прочие
У больных, получающих тиазидные диуретики, могут возникнуть реакции гиперчувствительности независимо от наличия в анамнезе данных об аллергии или БА. Сообщали также об обострении или активации системной красной волчанки в связи с применением тиазидных диуретиков.
Препарат не следует назначать пациентам со сниженным внутрисосудистым объемом (например получающим диуретики в высоких дозах).
Препарат не рекомендуется пациентам с умеренным поражением почек (клиренс креатинина — 20–50 мл/мин). Лозартан не рекомендуется пациентам с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина 20 мл/мин) или лицам, находящимся на диализе.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в специальном начальном дозировании препарата у пациентов пожилого возраста.
Лозартан можно назначать с другими антигипертензивными средствами.
Период беременности и кормления грудью. При применении во II и III триместр беременности препараты, оказывающие непосредственное влияние на ренин-ангиотензиновую систему, могут вызвать повреждение или даже смерть плода. При подтверждении беременности препарат необходимо сразу же отменить.
Хотя опыт применения препарата в период беременности отсутствует, исследования на животных с лозартаном калия подтвердили повреждение или смерть плода либо новорожденного; механизм такого влияния, вероятно, фармакологически связан с эффектом воздействия на ренин-ангиотензиновую систему. У человека перфузия почек плода зависима от развития ренин-ангиотензиновой системы, начинается во II триместре. Поэтому риск для плода возрастает при применении препарата во II или III триместр беременности.
Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков в период беременности без другой сопутствующей патологии не рекомендуют, поскольку это повышает опасность отрицательного влияния на плод, включая желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные реакции, появляющиеся у взрослых. Диуретики не предотвращают развития токсикоза беременности, также нет убедительных доводов необходимости их применения.
Не известно, экскретируется ли лозартан с грудным молоком. Тиазидные диуретики проникают в молоко. Решение относительно прекращения приема препарата следует принимать с учетом показаний для матери. В случае необходимости приема препарата для матери кормление грудью следует прекратить, учитывая потенциально возможные побочные эффекты у плода/ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность применения лозартана и гидрохлоротиазида у детей не установлены, поэтому не следует применять препарат у этой возрастной категории.
Во время лечения препаратом следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами.
