Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 25 мг, № 28
- Агомелатин 25 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмалгликолят, кислота стеариновая, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), глицерол, макрогол 6000, титана диоксид (Е171).
№ UA/4972/01/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011
Фармакологическое действие
агомелатин (N[2-(7-метокси-1-нафтил) этил]ацетамид) применяется для лечения депрессивных эпизодов и рекуррентных депрессивных расстройств. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT1-и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к ?- и ?-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам. Агомелатин не влияет на уровень экстрацеллюлярного серотонина и повышает высвобождение допамина и норадреналина специфически в коре лобной доли головного мозга. Эффективность агомелатина доказана в экспериментальных исследованиях на различных валидизированных моделях депрессии, а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и при моделировании стресса или тревожности.
В экспериментальных исследованиях установлено, что агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы. Агомелатин сохраняет структуру сна у здоровых добровольцев и нормализует сон у пациентов с депрессией. В терапевтических дозах агомелатин не нарушает внимание и память у здоровых добровольцев в течение дня (по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы и анкеты ARCI). При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не наблюдается (по результатам исследования пациентов с депрессией с использованием анкеты DESS.) Применение агомелатина не влияет на массу тела (по результатам клинических исследований).
Эффективность и безопасность агомелатина доказана в клинических исследованиях с участием 4600 пациентов с наличием депрессивных эпизодов и рекуррентных депрессивных расстройств, 2400 из которых принимали агомелатин.
Краткосрочные плацебо-контролируемые исследования, которые длились 6–8 нед, доказали статистически достоверные преимущества агомелатина по сравнению с плацебо (результат оценивали по шкале Гамильтона (HAM-D17), общий балл, включая симптомы депрессии и нарушение сна). Терапевтический эффект (улучшение состояния) отмечали уже через 2 нед после начала лечения. Аналогичные результаты также были получены у пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами (степень тяжести депрессии до лечения по шкале Гамильтона (HAM-D) ?25). В этих исследованиях отмечали высокий процент пациентов, которые ответили на лечение (49,1–61,5%), по сравнению с плацебо (34,3–46,3%).
Несколько долгосрочных (больше 24 нед) сравнительных исследований и исследований с активным контролем доказали эффективность агомелатина в лечении пациентов с депрессивными эпизодами и рекуррентными депрессивными расстройствами при продолжительном применении (по результатам оценки по шкале Гамильтона (HAM-D17)).
Агомелатин доказал свою эффективность в лечении депрессии у пациентов с высоким начальным уровнем тревоги.
Специальное сравнительное исследование продемонстрировало, что вероятность развития новых случаев сексуальной дисфункции при приеме агомелатина ниже, чем при лечении другими антидепрессантами (результаты оценки по шкале SEXFX). Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX продемонстрировал, что применение агомелатина не связано с сексуальной дисфункцией.
У пациентов с депрессией агомелатин со второй недели лечения значительно улучшал процесс засыпания и качество сна без дневной сонливости (по результатам анкеты оценки качества сна LEEDS).
Агомелатин быстро и хорошо всасывается (?80%) после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 1–2 ч после приема агомелатина.
Абсолютная биодоступность — около 3% терапевтической дозы (возможны индивидуальные колебания показателя).
При применении агомелатина в рекомендуемых терапевтических дозах его концентрация в плазме крови возрастает пропорционально повышению дозы. При дальнейшем повышении дозы отмечается эффект насыщения первичного прохождения.
Прием пищи (при сбалансированном питании или диете с повышенным содержанием жиров) не влияет на величину биодоступности или скорость всасывания агомелатина. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации активного вещества, этот показатель не изменяется с возрастом и у пациентов с нарушенной функцией почек.
После приема агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2 (90%), незначительное количество метаболизируется изоферментами CYP 2C9 и CYP 2C19 (10%).
Основные метаболиты (в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина) не обладают фармакологической активностью, быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма.
Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой активного вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика агомелатина не изменяется при продолжительном применении.
Фармакокинетика агомелатина не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поэтому необходимости в коррекции дозы не возникает.
У добровольцев с хронической печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести концентрация агомелатина существенно повышалась, поэтому применение препарата противопоказано при заболеваниях печени с нарушением ее функции.
Дозировка
принимают перорально независимо от приема пищи или во время еды. Таблетки нужно глотать целиком, запивая водой. Рекомендованная доза для взрослых составляет 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки перед сном. Через 2 нед при необходимости дозу можно повысить до 50 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки перед сном. Согласно рекомендациям ВОЗ, лечение депрессии нужно продолжать не менее 6 мес после окончания депрессивного эпизода или рекуррентного депрессивного расстройства (нормализации состояния).
Прекращение лечения агомелатином не требует постепенного снижения дозы. При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не наблюдается.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось.
На протяжении клинических исследований препарата было несколько сообщений о применении агомелатина в дозе до 300 мг в монотерапии или в комбинации с другими психотропными средствами в дозе до 375 мг. В указанных случаях не было отмечено каких-либо признаков или симптомов передозировки. Специфического антидота нет. В случае передозировки рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием пациента в условиях специализированного отделения, по показаниям — симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
лекарственные средства, которые взаимодействуют с ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) и CYP2C9/19, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина, так как агомелатин метаболизируется преимущественно вышеупомянутыми ферментами (на 90 и 10% соответственно). Лекарственные препараты, которые взаимодействуют с вышеупомянутыми ферментами, могут уменьшать или повышать биодоступность агомелатина. Флувоксамин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором 2C9, поэтому значительно тормозит метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению концентрации.
Поэтому противопоказано одновременное применение агомелатина с флувоксамином и ципрофлоксацином. Пароксетин — умеренный ингибитор CYP 1A2. Пароксетин не влияет на фармакокинетику агомелатина. Флуконазол — высокоактивный ингибитор CYP 2C9. Флуконазол не влияет на фармакокинетику агомелатина.
Агомелатин не активирует и не ингибирует изоферменты системы CYP 450, поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 450.
Агомелатин не влияет на концентрацию в сыворотке крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови и наоборот.
Отсутствуют какие-либо фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия между агомелатином и лоразепамом, а также препаратами лития.
Опыт применения агомелатина одновременно с электросудорожной терапией отсутствует. В экспериментах на животных установлено, что агомелатин не вызывает судорожных припадков, поэтому маловероятно, что одновременное применение электросудорожной терапии и агомелатина может привести к клинически значимым осложнениям.
Побочные действия
в клинических исследованиях агомелатина, включавших 2400 пациентов с депрессивными эпизодами или рекуррентными депрессивными расстройствами, установлено, что побочные эффекты обычно были слабо или умеренно выражены и отмечались во время первых 2 нед лечения. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления обычно носили временный характер и, как правило, не требовали прекращения лечения.
Со стороны ЖКТ
Часто: тошнота, сухость во рту, диарея, боль в эпигастральной области.
Со стороны нервной системы
Часто: головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, мигрень; нечасто: парестезия.
Психические растройства
Часто: тревожность; нечасто: нарушения сна, раздражительность.
Со стороны органа зрения
Нечасто: затуманенность зрения.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Часто: зуд, повышенная потливость; нечасто: дерматит, экзема, эритематозная сыпь.
Со стороны показателей лабораторных исследований
Отмечено несколько случаев (у 0,6% пациентов) повышения активности АсАТ и АлАТ (в 3 раза выше верхней границы нормы) при применении агомелатина в дозе 25 или 50 мг.
Условия и сроки хранения
при температуре 18–25 °C.
Показания
лечение депрессивных эпизодов и рекуррентных депрессивных расстройств.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата, заболевания печени с нарушением ее функции, одновременное применение высокоактивных ингибиторов CYP 1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин).
Особые указания
больные с депрессией должны находиться под врачебным наблюдением, особенно в начале лечения.
Как и другие антидепрессанты, агомелатин следует применять с осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе мании или гипомании. В случае возникновения у пациента маниакальных симптомов агомелатин необходимо отменить.
Нет связи между применением агомелатина и повышенным риском суицида. Риск суицида характерен для депрессивных состояний, и он может сохраняться до достижения клинически значимой ремиссии.
Не рекомендуется назначать агомелатин детям и подросткам в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных относительно применения препарата в этой группе пациентов.
С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в связи с ограниченным количеством клинических данных.
В состав препарата входит лактоза, поэтому его не следует назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Как и при использовании других антидепрессантов, не рекомендуется одновременное применение агомелатина и употребление алкоголя.
С осторожностью следует назначать препарат в период беременности (в связи с отсутствием клинических данных). В экспериментах на животных не установлено прямого или косвенного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, влияния на период родов или постнатальное развитие.
При необходимости проведения терапии агомелатином необходимо прекратить кормление грудью.
Клинических данных о проникновении агомелатина в грудное молоко нет. В экспериментальных исследованиях установлено, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко.
Влияния агомелатина на ребенка при кормлении грудью не установлено.
Терапия агомелатином не влияет на способность к управлению автотранспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами, однако пациентов необходимо предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении подобного рода деятельности в период лечения, особенно при наличии побочных эффектов.
