Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 50 мг фл., с раств. в шприцах 10 мл, № 1
• Тенектеплас 10000 ЕД
Прочие ингредиенты: l-аргинин, кислота фосфорная, полисорбат 20.
Флакон содержит количество вещества, необходимое для приготовления 20 мл раствора для инъекций.
№ UA/8168/01/01 от 17.04.2008 до 17.04.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-Ра) путем модификации структуры белка в трех местах. Тенектеплаза связывается с компонентами фибринового тромба и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза имеет большую фибриноспецифичность и обладает большей устойчивостью к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РА-1).
После назначения тенектеплазы отмечают дозозависимое поглощение ?2-антиплазмина с дальнейшим повышением уровня системного плазмина, что не влияет на эффект от активации плазминогена. Сниженную концентрацию фибриногена (менее 15%) и плазминогена (менее 25%) отмечают у пациентов, которые получали тенектеплазу в максимальной дозе (10 000 ЕД). Образование антител к тенектеплазе не отмечено (за период 30 дней).
Фармакокинетика. Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени и метаболизируется с образованием пептидных фрагментов. Связывание с рецепторами печени меньше по сравнению с нативным t-PA, что обеспечивает более продолжительный период полувыведения. После однократного в/в болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда отмечают двухфазную элиминацию антигена тенектеплазы из плазмы крови. Клиренс тенектеплазы не зависит от дозы (в пределах терапевтических доз). Первичный период полувыведения составляет 24±5,5 мин, что в 5 раз выше по сравнению с нативным t-Ра. Терминальный период полувыведения составляет 129±87 мин, клиренс из плазмы крови — 119±49 мл/мин.
У пациентов с избыточной массой тела отмечают умеренное повышение клиренса тенектеплазы, у пациентов пожилого возраста — незначительное его снижение. У женщин клиренс препарата ниже, чем у мужчин. Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетику тенектеплазы специально не исследовали.
Дозировка
назначают с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем р-ра, соответствующий эффективной дозе, может быть определен по таблице:
Масса тела пациента, кг Тенектеплаза, ЕД 6000 Тенектеплаза, мг 30 Соответствующий объем р-ра, мл 6
Масса тела пациента, кг Менее 60 Тенектеплаза, ЕД 7000 Тенектеплаза, мг 35 Соответствующий объем р-ра, мл 7
Масса тела пациента, кг 60–70 Тенектеплаза, ЕД 8000 Тенектеплаза, мг 40 Соответствующий объем р-ра, мл 8
Масса тела пациента, кг 70–80 Тенектеплаза, ЕД 9000 Тенектеплаза, мг 45 Соответствующий объем р-ра, мл 9
Масса тела пациента, кг 90 и более Тенектеплаза, ЕД 10 000 Тенектеплаза, мг 50 Соответствующий объем р-ра, мл 10
Вводят однократно в/в болюсно (на протяжении 5–10 с).
Для введения Метализе можно использовать инфузионную систему, которая применялась только для вливания 0,9% р-ра натрия хлорида. После инъекции Метализе систему следует промыть изотоническим р-ром для обеспечения поступления полной дозы. Не следует добавлять другие лекарственные средства (даже гепарин) к инъекционному р-ру препарата или к системе для в/в вливания.
Сопутствующая терапия
Антитромботическую сопутствующую терапию рекомендуется проводить в соответствии с действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ.
Приготовление р-ра
Метализе растворяют путем добавления необходимого объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца во флакон, который содержит порошок для приготовления р-ра для инъекций.
Необходимо убедиться, что размер флакона выбран в соответствии с массой тела пациента согласно схеме, приведенной выше, проконтролировать неповрежденность крышечки на флаконе и только затем ее удалить. Снять наконечник со шприца, немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и проколоть пробку флакона с помощью иглы переходного устройства.
Воду во флакон следует добавлять медленно, чтобы избежать пенообразования, растворить, осторожно взбалтывая.
Готовый р-р должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Применяют только прозрачный р-р, свободный от частиц.
Непосредственно перед введением р-ра перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, оказался снизу.
Перенести в шприц соответствующий объем полученного р-ра Метализе, учитывая массу тела пациента. Затем отделить шприц от переходного устройства.
Метализе следует вводить на протяжении 5–10 с. Нельзя применять систему для в/в вливания, содержащую р-р декстрозы.
Любое остаточное количество неиспользованного р-ра необходимо уничтожить.
Альтернативно приготовление р-ра может быть проведено с помощью иглы, которая прилагается в упаковке.
Передозировка
в случае передозировки возникает повышенный риск кровотечения. При тяжелом продолжительном кровотечении следует рассмотреть необходимость проведения заместительной терапии.
Лекарственное взаимодействие
специальные исследования взаимодействия Метализе с другими медицинскими средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводили. Однако анализ данных более 12 тыс. пациентов, которые получали лечение во время фазы 1; 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между сочетанно применяемыми лекарственными средствами у пациентов с острым инфарктом миокарда и Метализе.
Антикоагулянты и антиагреганты могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии Метализе.
Несовместимость. Метализе несовместим с р-ром декстрозы.
Не следует добавлять другие препараты к р-ру Метализе.
Побочные действия
как и для других тромболитических средств, кровотечение является наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с применением Метализе. Возможно возникновение кровотечения любой локализации или полости тела, которое может привести к постоянной потере трудоспособности или смерти.
Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две основные категории:
• поверхностные кровотечения, обычно из места инъекции;
• внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.
С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.
Указанная частота случаев основывается на соответствующих данных клинических испытаний при участии 8258 пациентов, которые получали терапию Метализе при инфаркте миокарда.
Терапия Метализе в отдельных случаях может привести к развитию эмболии холестериновыми фрагментами или к тромбоэмболии. Данные систематизации случаев эмболизации кристаллами холестерина основываются на том факте, что в наибольшем клиническом испытании при участии более 14 тыс. пациентов не выявлено ни одного подобного случая.
Нарушения со стороны иммунной системы (1/1000, ?1/100): анафилактоидные реакции (включая кожную сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани).
Нарушения со стороны ЦНС (1/1000, ?1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние).
Нарушение зрения (?1/10 000): внутриглазное кровоизлияние.
Кардиологические нарушения (1/10): реперфузионные аритмии (асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) отмечают в непосредственной временной взаимосвязи с применением Метализе. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут нуждаться в применении традиционной антиаритмической терапии; (1/10 000, ?1/1000): гемоперикард.
Сосудистые нарушения (1/10): кровотечение; (1/1000, ?1/100): эмболия (тромботическая эмболия).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (1/100, ?1/10): эпистаксис; (1/1 000, ?1/100): легочное кровотечение.
Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, ?1/10): кровотечение в ЖКТ (например желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота; (1/1000, ?1/100): кровотечение в ретроперитонеальном пространстве (например ретроперитонеальная гематома).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (1/100, ? 1/10): экхимоз.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы (1/100, ?1/10): урогенитальное кровотечение (например гематурия, кровотечение из мочеполовых органов).
Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотечение, обычно из пункции или поврежденного сосуда.
При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, ?1/10): повышение температуры тела.
Нарушения, отравления и процедурные осложнения (?1/10 000): жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в связанных с ней органах.
Хирургические и медицинские процедуры: (1/100, ?1/10): необходимость переливания цельной крови.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Р-р можно сохранять в течение 24 ч при температуре 2–8 °С.
Показания
тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда.
Противопоказания
тромболитическая терапия, связанная с риском возникновения кровотечения. Препарат Метализе противопоказан в таких случаях:
• гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому ингредиенту препарата;
• значительное кровотечение в настоящее время или на протяжении последних 6 мес, геморрагический диатез в анамнезе;
• в случае получения сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии (МНО 1,3);
• наличие любых нарушений со стороны ЦНС (например опухоль, аневризма, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство);
• тяжелая АГ, не поддающаяся контролю;
• серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма на протяжении последних 2 мес (включая любую травму, предшествующую настоящему инфаркту миокарда), недавняя травма головы или черепа;
• продолжительная или травматическая сердечно-легочная реанимация (2 мин) на протяжении последних 2 нед;
• тяжелое нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит;
• пептическая язва;
• аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация;
• опухоль с повышенным риском кровотечения;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения на протяжении любого периода;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака на протяжении последних 6 мес.
Особые указания
лечение следует начинать как можно раньше с момента появления симптомов.
Препарат Метализе должен назначать врач с опытом применения тромболитической терапии и возможностью контролировать ее применение. Это не исключает возможности применения Метализе на догоспитальном этапе. При назначении Метализе во всех случаях рекомендуется наличие стандартного оборудования и лекарственных средств для проведения реанимационных мероприятий.
Кровотечение
Наиболее распространенное осложнение в случае терапии Метализе — кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать появлению кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Метализе, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции сосуда. Поэтому при проведении тромболитической терапии следует контролировать возможные места возникновения кровотечений (места введения катетеров, артериальной и венозной пункции, венесекции и пункционной биопсии). Во время терапии Метализе следует избегать установки жестких катетеров, проведения в/м инъекций и травмирующих манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми.
При возникновении серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, одновременное применение гепарина следует немедленно прекратить, назначить протамин, если гепарин был введен в течение 4 ч до начала кровотечения. Некоторым пациентам, у которых консервативные мероприятия неэффективны, может быть назначено переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей.
Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г/л.
Следует рассмотреть также необходимость применения антифибринолитических агентов.
Целесообразность назначения терапии Метализе следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии таких состояний: систолическое АД 160 мм рт. ст.; недавнее кровотечение в ЖКТ или мочеполовых органах (за последние 10 дней); любая проведенная недавно (за последние 2 дня) в/м инъекция; пожилой возраст (старше 75 лет); низкая масса тела (?60 кг); заболевания мозговых сосудов.
Аритмия
Коронарный тромболизис может вызвать развитие реперфузионной аритмии.
Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa
Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.
Тромбоэмболия
Применение Метализе может повысить риск возникновения тромбоэмболии у пациентов с тромбом в левых отделах сердца, например при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.
Повторное назначение
Образование антител к тенектеплазе после лечения не отмечено. Опыт повторного назначения Метализе отсутствует.
Период беременности и кормления грудью. Опыт применения Метализе в период беременности отсутствует. Следует оценить соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для матери (в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности) с потенциальным риском для плода.
Не известно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не исследована.
