Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. 0,25 мг, № 30
• Прамипексол 0,25 мг
№ UA/3432/01/01 от 14.09.2005 до 14.09.2010
• табл. 1 мг, № 30
• Прамипексол 1 мг
№ UA/3432/01/02 от 14.09.2005 до 14.09.2010
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Прамипексол, активный компонент Мирапекса, является допаминовым агонистом с высокой селективностью и специфичностью к допаминовым рецепторам подтипа D2 и имеет преобладающее сродство к D3-рецепторам.
Мирапекс облегчает паркинсонические двигательные нарушения путем стимуляции допаминовых рецепторов стриатума (полосатого тела). Исследования на животных продемонстрировали, что прамипексол угнетает синтез, высвобождение и обмен допамина. Прамипексол защищает допаминовые нейроны от дегенерации в ответ на ишемию или метамфенаминовую нейротоксичность.
Исследования in vitro показали, что прамипексол защищает нейроны от нейротоксического влияния леводопы.
Точный механизм действия Мирапекса при лечении синдрома беспокойных ног не известен. Хотя патофизиология синдрома беспокойных ног вообще не установлена, нейрофармакологические данные указывают на участие первичной допаминергической системы. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии свидетельствуют о возможном влиянии незначительной дисфункции стриарной пресинаптической допаминергической системы на патогенез синдрома беспокойных ног.
В исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечали дозозависимое снижение уровня пролактина в сыворотке крови.
Болезнь Паркинсона
В контролируемых клинических исследованиях эффективность Мирапекса сохранялась в течение всего исследования, около 6 мес. В открытых исследованиях, которые длились более 3 лет, признаков снижения эффективности препарата не выявили.
Синдром беспокойных ног
Оценку эффективности Мирапекса проводили в 4 плацебо-контролируемых исследованиях при участии около 1000 пациентов с синдромом беспокойных ног средней и тяжелой степени. Эффективность продемонстрирована во время проведения контролируемых исследований у больных, лечение которых длилось до 12 нед, а длительная эффективность отмечена на протяжении 9-месячного периода. Эффективность Мирапекса сохранялась в ходе открытых продленных исследований продолжительностью около 1 года.
Фармакокинетика. Прамипексол быстро и полностью всасывается после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет более 90%, максимальная концентрация в плазме крови регистрируется между 1–3 ч. Скорость всасывания снижается на фоне приема пищи, но это не влияет на общий уровень всасывания. Для прамипексола характерны линейная кинетика и относительно незначительные колебания плазменного уровня у разных пациентов.
У людей связывание прамипексола с белками крови очень низкое (?20%), а объем распределения — большой (400 л). В исследованиях у крыс отмечали высокую концентрацию препарата в мозговой ткани (приблизительно в 8 раз выше по сравнению с плазменным).
Прамипексол метаболизируется у людей только в незначительном количестве.
Выделение почками неизмененного прамипексола — важнейший путь элиминации и составляет около 80%. Около 90% дозы, меченной 14C, выводится с мочой, тогда как менее 2% — определяется в кале. Общий клиренс прамипексола составляет около 500 мл/мин, а почечный — около 400 мл/мин.
Период полувыведения — от 8 ч у лиц молодого возраста до 12 ч — у лиц пожилого возраста.
Дозировка
(вся информация относительно дозирования касается формы прамипексола в виде прамипексола дигидрохлорида).
Таблетки необходимо принимать перорально, запивая водой во время приема пищи или без нее.
Суточную дозу назначают в 3 приема равными частями.
Начальное лечение
Дозу препарата необходимо повышать постепенно от начальной дозы 0,375 мг в сутки каждые 5–7 дней. В тех случаях, когда у пациентов не возникает непереносимых побочных явлений, дозу необходимо титровать до достижения максимального терапевтического эффекта.
Режим повышения дозы Мирапекса
• 1-я Неделя. Доза 3 раза в сутки, мг 0,125. Общая суточная доза, мг 0,375.
• 2-я Неделя. Доза 3 раза в сутки, мг 0,25. Общая суточная доза, мг 0,75.
• 3-я Неделя. Доза 3 раза в сутки, мг 0,5. Общая суточная доза, мг 1,5.
В случае необходимости дальнейшего повышения дозы суточную дозу необходимо повышать на 0,75 мг каждую неделю до максимальной, составляющей 4,5 мг в сутки.
Поддерживающая терапия
Индивидуальная доза колеблется от 0,375 мг до максимальной — 4,5 мг в сутки. Во время повышения дозы по результатам проведенных трех основных исследований эффект лечения как в начальной, так и в развернутой стадии болезни отмечали начиная с суточной дозы, составляющей 1,5 мг. Это не препятствует тому, что у отдельных больных дозы выше 1,5 мг в сутки могут оказывать дополнительный терапевтический эффект.
Это выявляют прежде всего у пациентов с заболеванием в развернутой стадии, которым планируется снижение дозирования леводопы.
Прекращение лечения
Снижение дозы прамипексола следует проводить на протяжении нескольких суток.
Дозирование для больных с сопутствующим приемом леводопы
Пациентам, которые применяют в качестве сопутствующей терапии леводопу, рекомендуется снижение дозы леводопы как во время повышения дозы, так и проведения поддерживающей терапии Мирапексом. Это необходимо для предотвращения избыточной допаминергической стимуляции.
Дозирование для больных с нарушением функции почек
Выделение прамипексола зависит от функции почек.
Схема дозирования для начальной терапии:
• пациентам с клиренсом креатинина 50 мл/мин не требуется снижение суточной дозы;
• пациентам с клиренсом креатинина 20–50 мл/мин начальную суточную дозу Мирапекса следует назначать в 2 приема, начиная с 0,125 мг 2 раза в сутки (0,25 мг/сут);
• пациентам с клиренсом креатинина? 20 мл/мин суточная доза Мирапекса назначается в 1 прием, начиная с 0,125 мг/сут.
При снижении почечной функции на фоне поддерживающей терапии суточную дозу Мирапекса снижают настолько, насколько снизился уровень клиренса креатинина; например, при условии снижения клиренса креатинина на 30% суточную дозу Мирапекса снижают на 30%. Суточную дозу можно назначать в 2 приема, если клиренс креатинина находится в пределах 20–50 мл/мин, и 1 раз, если клиренс креатинина ?20 мл/мин.
Дозирование для больных с нарушением функции печени
Для больных с нарушением функции печени в снижении дозы нет необходимости.
Таблетки необходимо принимать перорально, запивая водой, во время приема пищи или без нее.
Рекомендуемая начальная доза Мирапекса составляет 0,125 мг 1 раз в сутки за 2–3 ч до сна. При необходимости дозу можно повышать каждые 4–7 дней до максимальной дозы 0,75 мг в сутки (как указано в таблице ниже):
Схема повышения дозы Мирапекса
Этап титрования 1-й Одноразовая суточная вечерняя доза, мг 0,125
Этап титрования 2-й* Одноразовая суточная вечерняя доза, мг 0,25
Этап титрования 3-й* Одноразовая суточная вечерняя доза, мг 0,50
Этап титрования 4-й* Одноразовая суточная вечерняя доза, мг 0,75
*По необходимости.
Прекращение лечения
Применение Мирапекса можно прекращать без постепенного снижения дозы.
Дозирование для больных с нарушением функции почек
Выведение Мирапекса из организма зависит от функции почек и тесно связано с клиренсом креатинина. Согласно данным фармакокинетического исследования пациентов с нарушением функции почек, нет необходимости в снижении суточной дозы для больных с клиренсом креатинина 20 мл/мин. Применение Мирапекса у пациентов с синдромом беспокойных ног и нарушением функции почек не изучали.
Дозирование для больных с нарушением функции печени
Для больных с нарушением функции печени в снижении дозы нет необходимости, поскольку около 90% усвоенного препарата выделяется почками.
Дозирование для детей и подростков
Безопасность и эффективность Мирапекса у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Передозировка
симптомы: клинический опыт значительной передозировки отсутствует. Ожидаемые побочные эффекты связаны с фармакодинамическим профилем допаминового агониста и включают тошноту, рвоту, гиперкинезии, галлюцинации, возбуждение и гипотензию.
Лечение: антидот при передозировке допаминовым агонистом не установлен. В случае появления признаков возбуждения ЦНС назначают нейролептики. Необходимо проведение общих поддерживающих мероприятий, промывание желудка, контроль ЭКГ.
Эффективность гемодиализа не доказана.
Лекарственное взаимодействие
прамипексол у людей связывается с белками плазмы крови в очень незначительной степени (?20%) и имеет низкую биотрансформацию. Поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание белков плазмы крови или элиминацию путем биотрансформации, маловероятны. Препараты, ингибирующие активную ренальную канальцевую секрецию щелочных (катионных) лекарственных средств, таких как циметидин или элиминирующиеся путем активной ренальной канальцевой секреции, могут взаимодействовать с Мирапексом, результатом чего является снижение клиренса одного или обоих препаратов. При сопутствующем лечении такими лекарственными средствами (включая амантадин) необходимо обращать внимание на признаки допаминовой сверхстимуляции, а именно дискинезии, возбуждения или появления галлюцинаций.
В таких случаях необходимо снизить дозу препарата. Селегелин и леводопа не влияют на фармакокинетику прамипексола. Общая степень всасывания или выведения леводопы не изменяется на фоне применения прамипексола. Взаимодействие с антихолинергическими средствами и амантадином не исследовали. Поскольку антихолинергические средства элиминируются преимущественно путем метаболизма в печени, фармакокинетическое взаимодействие между лекарственными препаратами маловероятно. С амантадином возможна вероятность взаимодействия в связи с одной и той же системой экскреции в почках.
Во время повышения дозы Мирапекса рекомендуется снижение дозы леводопы, дозы других противопаркинсонических средств не меняют.
Вследствие существования вероятных аддитивных влияний необходимо обратить внимание на пациентов, принимающих другие седативные препараты или употребляющих алкоголь в комбинации с Мирапексом, или сопутствующее лечение, которое приводит к повышению уровня прамипексола в плазме крови (например циметидин).
Побочные действия
во время применения Мирапекса зафиксированы следующие побочные эффекты: нарушение поведения и сна, спутанность сознания, запор, мания, головокружение, дискинезии, утомляемость, галлюцинации, головная боль, гиперкинезия, гипотензия, повышенный аппетит (переедание, гиперфагия), бессонница, нарушение либидо (повышение или снижение), тошнота, периферические отеки, паранойя, патологическая тяга к азартным играм, сонливость, увеличение массы тела, а также внезапные приступы сонливости.
У некоторых больных в начале лечения может возникать гипотензия, особенно если титрование Мирапекса происходит очень быстро.
Среди пациентов, которые получали терапию прамипексолом, зафиксированы случаи засыпания во время дневной деятельности, в том числе управления автомобилем, что в некоторых случаях приводило к дорожно-транспортным происшествиям. Сонливость обычна для больных, принимающих прамипексол в таблетках в дозе, превышающей 1,5 мг прамипексола дигидрохлорида моногидрата в сутки, и всегда предшествует внезапному засыпанию.
Четкой связи этого явления с длительностью лечения не установлено; некоторые больные принимали другие препараты с потенциальными седативными свойствами. В большинстве случаев дальнейшие эпизоды внезапного засыпания уменьшались или исчезали после снижения дозы или прекращения лечения препаратом.
Прием Мирапекса, как и других агонистов допамина, особенно в высоких дозах, может привести к появлению патологической тяги к азартным играм, которая исчезает после отмены препарата.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Показания
болезнь Паркинсона (может быть использована как монотерапия или в комбинации с леводопой).
Мирапекс показан для симптоматического лечения идиопатического синдрома беспокойных ног.
Противопоказания
гиперчувствительность к прамипексолу или любому другому компоненту препарата; период беременности и кормления грудью; детский возраст.
Особые указания
период беременности и кормления грудью. Влияние препарата в период беременности и кормления грудью у людей не исследовали. Прамипексол не оказывал тератогенного влияния на крыс и кроликов, но оказывал эмбриотоксический эффект на эмбрионы крыс в дозах, которые оказались токсичными для самки крысы.
Мирапекс можно использовать в период беременности только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Экскрецию Мирапекса с материнским молоком не изучали. У крыс концентрация препарата в молоке была выше таковой в плазме крови.
Поскольку лечение Мирапексом угнетает секрецию пролактина, могут отмечать снижение лактации. Вследствие этого Мирапекс не рекомендуют применять в период кормления грудью.
Применение Мирапекса у больных с нарушением функции почек — см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Галлюцинации и спутанность сознания — известные побочные эффекты лечения допаминовыми агонистами и леводопой. Галлюцинации были более частыми при условии применения Мирапекса в комбинации с леводопой у больных с развернутой стадией болезни по сравнению с монотерапией у пациентов с начальными ее проявлениями. Во время клинического изучения применения Мирапекса при синдроме беспокойных ног сообщали об одном случае появления галлюцинаций. Больных необходимо проинформировать о вероятности возникновения галлюцинаций (в большинстве случаев зрительных).
Пациентам и медицинскому персоналу следует учитывать возможность возникновения изменения поведения пациента (например патологическая тяга к азартным играм, повышение либидо, переедание). При появлении таких побочных действий необходимо рассмотреть возможность снижения дозы/прекращения приема препарата.
В случае тяжелой сердечно-сосудистой патологии следует очень осторожно назначать препарат.
Рекомендуется мониторинг АД, особенно в начале лечения, с учетом общего риска развития постуральной гипотензии, связанной с допаминергической терапией.
Пациентов не следует допускать к управлению транспортными средствами и работе со сложными механизмами особенно в начале лечения. При этом необходимо наблюдать пациента для оценки степени отрицательного влияния препарата на их умственную и/или двигательную функцию.
Симптомы, напоминающие нейролептический злокачественный синдром, отмечали после резкой отмены допаминергического лечения.
Аугментация при синдроме беспокойных ног
Сообщения в литературе указывают на то, что устранение синдрома беспокойных ног допаминергическими препаратами может вызвать аугментацию.
Аугментация проявляется в виде более раннего появления симптомов вечером (или даже днем), увеличением выраженности и распространением симптомов на верхние конечности. Следует отметить, что контролируемые исследования применения Мирапекса у пациентов с синдромом беспокойных ног были недостаточно продолжительными, чтобы дать адекватную оценку этому явлению.
Во время контролируемых клинических исследований не проводили оценку частоты аугментации после более продолжительного приема Мирапекса и соответствующего лечения указанных явлений.
