Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. 0,25 мг блистер, № 30
• Прамипексол 0,25 мг
№ UA/3432/01/01 от 30.07.2010 до 30.07.2015
• табл. 1 мг блистер, № 30
• Прамипексол 1 мг
№ UA/3432/01/02 от 30.07.2010 до 30.07.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Прамипексол, активный компонент Мирапекса, является допаминовым агонистом с высокой селективностью и специфичностью к допаминовым рецепторам подтипа D2 и имеет преобладающее сродство к D3-рецепторам, он характеризуется полной внутренней активностью.
Мирапекс облегчает паркинсонические двигательные нарушения путем стимуляции допаминовых рецепторов стриатума (полосатого тела). Исследования на животных продемонстрировали, что прамипексол угнетает синтез, высвобождение и обмен допамина. Прамипексол защищает допаминовые нейроны от дегенерации в ответ на ишемию или метамфенаминовую нейротоксичность.
Исследования in vitro показали, что прамипексол защищает нейроны от нейротоксического влияния леводопы.
Точный механизм действия Мирапекса при лечении синдрома беспокойных ног неизвестен. Хотя патофизиология синдрома беспокойных ног вообще не установлена, нейрофармакологические данные указывают на участие первичной допаминергической системы. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии свидетельствуют о возможном влиянии незначительной дисфункции стриарной пресинаптической допаминергической системы на патогенез синдрома беспокойных ног.
В исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечали дозозависимое снижение уровня пролактина в сыворотке крови.
Болезнь Паркинсона
В контролируемых клинических исследованиях эффективность Мирапекса сохранялась в течение всего наблюдения, около 6 мес. В открытых исследованиях, продолжавшихся более 3 лет, признаков снижения эффективности препарата не выявили.
Эффективность и переносимость у пациентов, переведенных с приема вечером таблеток Мирапекс на таблетки пролонгированного действия Мирапекс с такой же ежедневной дозой, оценивалась в течение двойного слепого клинического исследования пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона. Эффективность поддерживалась у 87 из 103 пациентов, переведенных на таблетки пролонгированного действия Мирапекс. Из 87 пациентов дозу не было изменено у 82,8% пациентов, у13,8% пациентов дозу увеличили, а для 3,4% пациентов — снизили. У половины из 16 пациентов, которые не соответствовали критерию поддерживаемой эффективности по баллам унифицированной шкалы оценки симптомов болезни Паркинсона, часть II+III, изменение по сравнению с базовым уровнем не считалось клинически релевантным. У одного пациента, которого перевели на таблетки пролонгированного действия Мирапекс, наблюдалось побочное явление, связанное с приемом лекарственного средства, которое привело к исключению его из исследования.
Синдром беспокойных ног
Оценку эффективности Мирапекса проводили в 4 плацебо-контролируемых исследованиях при участии около 1000 пациентов с синдромом беспокойных ног средней и тяжелой степени. Эффективность продемонстрирована во время проведения контролируемых исследований у больных, лечение которых длилось до 12 нед, а длительная эффективность отмечена на протяжении 9-месячного периода. Эффективность Мирапекса сохранялась в ходе открытых продленных исследований продолжительностью около 1 года. Эффективность прамипексола была доказана у пациентов с синдромом беспокойных ног средней и тяжелой степени в плацебо-контролируемом исследовании, которое длилось более 26 нед.
Фармакокинетика. Прамипексол быстро и полностью всасывается после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет более 90%, Cmax в плазме крови регистрируется между 1–3 ч. Скорость всасывания снижается на фоне приема пищи, но это не влияет на общий уровень всасывания. Для прамипексола характерны линейная кинетика и относительно незначительные колебания уровня в плазме крови у разных пациентов.
У людей связывание прамипексола с белками крови очень низкое (<20%), а объем распределения — большой (400 л). В исследованиях у крыс отмечали высокую концентрацию препарата в мозговой ткани (приблизительно в 8 раз выше по сравнению с плазменным).
Прамипексол метаболизируется у людей только в незначительном количестве.
Выделение почками неизмененного прамипексола — важнейший путь элиминации и составляет около 80%. Около 90% дозы, меченной 14C, выводится с мочой, тогда как менее 2% — определяется в кале. Общий клиренс прамипексола составляет около 500 мл/мин, а почечный — около 400 мл/мин. T1/2 — от 8 ч у лиц молодого возраста до 12 ч — у лиц пожилого возраста.
Дозировка
(вся информация относительно дозирования касается формы прамипексола в виде прамипексола дигидрохлорида).
Болезнь Паркинсона
Таблетки необходимо принимать перорально, запивая водой во время приема пищи или без нее.
Суточную дозу назначают в 3 приема равными частями.
Начальное лечение
Дозу препарата необходимо повышать постепенно от начальной дозы 0,375 мг/сут каждые 5–7 дней. В тех случаях, когда у пациентов не возникает непереносимых побочных явлений, дозу рекомендуется титровать до достижения максимального терапевтического эффекта.
Режим повышения дозы Мирапекса
Неделя1-я Доза 3 раза в сутки, мг 0,125 Общая суточная доза, мг 0,375
Неделя 2-я Доза 3 раза в сутки, мг 0,25 Общая суточная доза, мг 0,75
Неделя 3-я Доза 3 раза в сутки, мг 0,5 Общая суточная доза, мг 1,5
В случае необходимости дальнейшего повышения дозы суточную дозу следует повышать на 0,75 мг каждую неделю до максимальной, составляющей 4,5 мг/сут.
Поддерживающая терапия
Индивидуальная доза колеблется от 0,375 мг до максимальной — 4,5 мг/сут. Во время повышения дозы по результатам проведенных трех основных исследований эффект лечения как в начальной, так и в развернутой стадии болезни отмечали начиная с суточной дозы, составляющей 1,5 мг. Это не препятствует тому, что у отдельных больных дозы >1,5 мг/сут могут оказывать дополнительный терапевтический эффект.
Это выявляют прежде всего у пациентов с заболеванием в развернутой стадии, которым планируется снижение дозирования леводопы.
Прекращение лечения
Снижение дозы прамипексола следует проводить на протяжении нескольких суток.
Дозирование для больных с сопутствующим приемом леводопы
Пациентам, которые применяют в качестве сопутствующей терапии леводопу, рекомендуется снижение дозы леводопы как во время повышения дозы, так и во время проведения поддерживающей терапии Мирапексом. Это необходимо для предотвращения избыточной допаминергической стимуляции.
Дозирование для больных с нарушением функции почек
Выделение прамипексола зависит от функции почек.
Схема дозирования для начальной терапии:
•пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/мин не требуется снижения суточной дозы;
•пациентам с клиренсом креатинина 20–50 мл/мин начальную суточную дозу Мирапекса следует назначать в 2 приема, начиная с 0,125 мг 2 раза в сутки (0,25 мг/сут). Нельзя превышать максимальную суточную дозу прамипексола 2,25 мг.
•пациентам с клиренсом креатинина < 20 мл/мин суточная доза Мирапекса назначается в 1 прием, начиная с 0,125 мг/сут. Нельзя превышать максимальную суточную дозу прамипексола 1,5 мг.
При снижении почечной функции на фоне поддерживающей терапии суточную дозу Мирапекса снижают настолько, насколько снизился уровень клиренса креатинина; например, при условии снижения клиренса креатинина на 30% суточную дозу Мирапекса снижают на 30%. Суточную дозу можно назначать в 2 приема, если клиренс креатинина находится в пределах 20–50 мл/мин, и 1 раз при клиренсе креатинина Дозирование для больных с нарушением функции печени
Для больных с нарушением функции печени в снижении дозы нет необходимости.
Синдром беспокойных ног
Таблетки необходимо принимать перорально, запивая водой, во время приема пищи или без нее.
Рекомендуемая начальная доза Мирапекса составляет 0,125 мг 1 раз в сутки за 2–3 ч до сна. При необходимости дозу можно повышать каждые 4–7 дней до максимальной дозы 0,75 мг/сут (как указано в таблице ниже):
Схема повышения дозы Мирапекса
Этап титрования1-й Однократная суточная вечерняя доза, мг 0,125
Этап титрования2-й* Однократная суточная вечерняя доза, мг 0,25
Этап титрования3-й* Однократная суточная вечерняя доза, мг 0,50
Этап титрования4-й* Однократная суточная вечерняя доза, мг 0,75
*По необходимости.
Прекращение лечения
Применение Мирапекса можно прекращать без постепенного снижения дозы. В 26-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании наблюдалось возобновление симптомов синдрома беспокойных ног (усиление тяжести симптомов по сравнению с начальным уровнем) у 10% пациентов (14 из 135 пациентов) после внезапного прекращения применения прамипексола.
Такой эффект наблюдался для всех доз.
Дозирование для больных с нарушением функции почек
Выведение Мирапекса из организма зависит от функции почек и тесно связано с клиренсом креатинина. Согласно данным фармакокинетического исследования пациентов с нарушением функции почек, нет необходимости в снижении суточной дозы для больных с клиренсом креатинина >20 мл/мин. Применение Мирапекса у пациентов с синдромом беспокойных ног и нарушением функции почек не изучали.
Дозирование для больных с нарушением функции печени
Для больных с нарушением функции печени в снижении дозы нет необходимости, поскольку около 90% усвоенного препарата выделяется почками.
Дозирование для детей и подростков
Безопасность и эффективность Мирапекса у детей не установлены.
Передозировка
симптомы: клинический опыт значительной передозировки отсутствует. Ожидаемые побочные эффекты связаны с фармакодинамическим профилем допаминового агониста и включают тошноту, рвоту, гиперкинезии, галлюцинации, возбуждение и гипотензию.
Лечение: антидот при передозировке допаминовым агонистом не установлен. В случае появления признаков возбуждения ЦНС назначают нейролептики. Необходимо проведение общих поддерживающих мероприятий, промывание желудка, в/в введение жидкости и контроль ЭКГ.
Эффективность гемодиализа не доказана.
Лекарственное взаимодействие
прамипексол у людей связывается с белками плазмы крови в очень незначительной степени (<20%) и имеет низкую биотрансформацию. Поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание белков плазмы крови или элиминацию путем биотрансформации, маловероятны. Препараты, ингибирующие активную ренальную канальцевую секрецию щелочных (катионных) лекарственных средств, таких как циметидин или элиминирующиеся путем активной ренальной канальцевой секреции, могут взаимодействовать с Мирапексом, результатом чего является снижение клиренса одного или обоих препаратов. При сопутствующем лечении такими лекарственными средствами (включая амантадин) необходимо обращать внимание на признаки допаминовой сверхстимуляции, а именно дискинезии, возбуждения или появления галлюцинаций.
В таких случаях необходимо снизить дозу препарата. Селегелин и леводопа не влияют на фармакокинетику прамипексола. Общая степень всасывания или выведения леводопы не изменяется на фоне применения прамипексола. Взаимодействие с антихолинергическими средствами и амантадином не исследовали. Поскольку антихолинергические средства элиминируются преимущественно путем метаболизма в печени, фармакокинетическое взаимодействие между лекарственными препаратами маловероятно. С амантадином возможна вероятность взаимодействия в связи с одной и той же системой экскреции в почках.
Во время повышения дозы Мирапекса рекомендуется снижение дозы леводопы, дозы других противопаркинсонических средств не меняют.
Вследствие существования вероятных аддитивных влияний необходимо обратить внимание на пациентов, принимающих другие седативные препараты или употребляющих алкоголь в комбинации с Мирапексом, или получающих сопутствующее лечение, которое приводит к повышению уровня прамипексола в плазме крови (например циметидин).
Побочные действия
во время применения Мирапекса были зафиксированы такие побочные эффекты:
Инфекции и инвазии: пневмония.
Психические расстройства: расстройства поведения (рефлекторные симптомы расстройства контроля над побуждением и компульсивное поведение), в частности переедание, болезненная тяга к посещению магазинов, гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм; нарушение сна, спутанность сознания, мания, галлюцинации, гиперфагия, бессонница, нарушения либидо (повышение или снижение), паранойя, беспокойство.
Со стороны ЦНС: амнезия, головокружение, дискинезии, головная боль, гиперкинезия, сонливость, внезапный приступ сонливости, потеря сознания.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, включая нечеткость и снижение остроты зрения.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ: запор, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, высыпания и другие аллергические реакции.
Общие заболевания: утомляемость, периферические отеки.
Исследования: уменьшение массы тела, увеличение массы тела.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Показания
идиопатическая болезнь Паркинсона (препарат может быть использован в монотерапии или в комбинации с леводопой).
Симптоматическое лечение идиопатического синдрома беспокойных ног.
Противопоказания
гиперчувствительность к прамипексолу или любому другому компоненту препарата.
Особые указания
Применение в период беременности и кормления грудью. Влияние препарата в период беременности и кормления грудью у людей не исследовали. Прамипексол не оказывал тератогенного влияния на животных, но оказывал эмбриотоксический эффект на эмбрионы крыс в дозах, которые оказались токсичными для самки крысы.
Мирапекс можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Экскрецию Мирапекса с грудным молоком не изучали. У крыс концентрация препарата в молоке была выше таковой в плазме крови.
Поскольку лечение Мирапексом угнетает секрецию пролактина, могут отмечать снижение лактации. Вследствие этого Мирапекс не рекомендуют применять в период кормления грудью.
Применение Мирапекса у больных с нарушением функции почек — см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Галлюцинации и спутанность сознания — известные побочные эффекты лечения допаминовыми агонистами и леводопой. Галлюцинации были более частыми при применении Мирапекса в комбинации с леводопой у пациентов с развернутой стадией болезни по сравнению с монотерапией у пациентов с начальными ее проявлениями. Во время клинического изучения применения Мирапекса при синдроме беспокойных ног сообщали об одном случае появления галлюцинаций. Больных необходимо информировать о вероятности возникновения галлюцинаций (в большинстве случаев зрительных).
Пациентам следует учитывать возможность появления галлюцинаций, которая может нежелательно повлиять на их способность управлять транспортными средствами.
Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны знать, что у больных, принимавших допаминергические средства, отмечали расстройства поведения (рефлекторные симптомы расстройства контроля над побуждением и компульсивное поведение), в частности, переедание, болезненную тягу к посещению магазинов, гиперсексуальность и патологическую тягу к азартным играм. При таких обстоятельствах необходимо рассмотреть возможность снижения дозы/прерывания приема препарата.
Патологические изменения (дегенерация и потеря фоторецепторных клеток) выявляли в сетчатке крыс-альбиносов на протяжении 2-летнего исследования канцерогенности. Подобных изменений при оценке сетчатки мышей-альбиносов, пигментированых крыс, обезьян и карликовых свиней не было выявлено. Потенциальная значимость этого эффекта для людей не была установлена, но ею нельзя пренебрегать, потому что такой эффект может привести к разрушению механизма, имеющегося у позвоночных животных (то есть нарушение дисков).
В случае тяжелой сердечно-сосудистой патологии следует очень осторожно назначать препарат.
Рекомендуется мониторинг АД, особенно в начале лечения, с учетом общего риска развития постуральной гипотензии, связанной с допаминергической терапией.
Пациентов следует предупредить о потенциальном седативном эффекте, который связан с применением Мирапекса, включая сонливость и возможность уснуть при выполнении любой деятельности в течение дня. Особенно принимая во внимание, что сонливость является частым побочным эффектом с потенциально серьезными последствиями, пациенты не должны управлять ни автомобилем, ни другим сложным оборудованием до того, как они накопят достаточный опыт использования Мирапекса для оценки наличия или отсутствия негативного влияния препарата на их умственную и/или двигательную функцию. Необходимо посоветовать пациентам, чтобы в случае увеличения количества эпизодов сонливости или засыпания во время выполнения обычной ежедневной деятельности (например во время разговора, потребления пищи и т.п.) на протяжении лечения они не управляли автомобилем или не принимали участия в потенциально опасной деятельности и обратились к врачу.
Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Паркинсона отмечают более высокий риск (в 2–6 раз выше) развития меланомы, чем в общей популяции. Не установлено, был ли такой повышенный риск связан с болезнью Паркинсона или с другими факторами, такими как применение лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона.
В связи с вышеприведенным, следует рекомендовать пациентам и медицинским работникам проводить необходимые обследования для диагностики меланомы во время применения прамипексола или других допаминергических средств.
Болезнь Паркинсона
Симптомы, напоминающие нейролептический злокачественный синдром, наблюдали после резкой отмены допаминергического лечения.
Аугментация при синдроме беспокойных ног
Сообщения в литературе указывают на то, что устранение синдрома беспокойных ног допаминергическими препаратами может вызвать аугментацию.
Аугментация проявляется в виде более раннего появления симптомов вечером (или даже днем), увеличения выраженности и распространения симптомов на верхние конечности. Аугментация специально исследовалась в контролируемом клиническом исследовании в течение 26 нед.
Анализ времени до аугментации по Каплану — Мейеру не продемонстрировал никакого существенного различия между группами прамипексола (n=152) и плацебо (n=149).
