Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Эналаприлат подавляет АПФ, который катализирует преобразование ангиотензина I в ангиотензин II. Угнетение АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, росту активности ренина в плазме крови и снижению секреции альдостерона.
Гипотензивный эффект и гемодинамические эффекты эналаприлата у пациентов с повышенным АД являются результатом расширения резистентных сосудов и снижения общей периферической резистентности, что постепенно снижает АД. Снижается систолическое и диастолическое АД и давление в легочной артерии, повышается коронарное кровообращение, повышается сердечный индекс и ударный объем крови (при неизменной ЧСС).
После в/в введения эффект препарата наступает через 5–15 мин, максимальный эффект — через 1–4 ч и его действие длится приблизительно на протяжении 6 ч.
Эналаприлат не влияет на метаболизм глюкозы, липопротеинов, мочевой кислоты и ХС. Препарат можно назначать пациентам с сахарным диабетом, ХОБЛ, стенокардией, застойной сердечной недостаточностью.
Фармакокинетика. После перорального введения эналаприлат слабо абсорбируется и практически неактивен, поэтому его вводят исключительно в/в.
После в/в инъекции препарат быстро распределяется в большинстве тканей организма, с наиболее высокими концентрациями в легких, почках и кровеносных сосудах, наблюдается в плазме крови на протяжении 96 ч. T1/2 — 4 ч. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 3–5 ч. 50–60% эналаприлата связывается с белками плазмы крови.
Эналаприлат не метаболизируется, 100% эналаприлата выделяется с мочой.
Эналаприлат выделяется главным образом через почки с помощью гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Выведение происходит в несколько стадий, что объясняется сильным связыванием с АПФ в плазме крови. T1/2 на начальной стадии составляет приблизительно 11 ч, а на последней — 35 ч. Клиническое действие наблюдается приблизительно через 15 мин после в/в введения эналаприлата, а максимальный гипотензивный эффект — через 4 ч после введения и длится на протяжении приблизительно 6 ч.
Дозировка
применяют у взрослых.
Энап р-р для инъекций вводят в/в струйно медленно на протяжении по меньшей мере 5 мин. Возможно разведение препарата в 50 мл 5% р-ра глюкозы, 0,9% р-ра натрия хлорида (физиологический р-р), 5% р-ра глюкозы в 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ра глюкоза в лактате Рингера.
Обычная рекомендуемая доза для лечения АГ и гипертонических кризов составляет 1,25 мг эналаприлата (1 ампула) каждые 6 ч. При переходе от лечения эналаприлом к лечению эналаприлатом обычная доза составляет 1 ампула (1,25 мг) каждые 6 ч.
Лечение эналаприлатом длится 48 ч. После этого пациента переводят на терапию таблетками эналаприла. При переходе от парентерального лечения эналаприлатом к пероральному лечению эналаприлом рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки для пациентов, которым уже вводили по 1 ампуле (1,25 мг) эналаприлата каждые 6 ч. При необходимости дозу можно повысить. Для пациентов, которые сначала лечились половиной обычной дозы эналаприлата (0,625 мг), рекомендуемая доза при переходе к пероральному лечению составляет 2,5 мг эналаприла в сутки.
Дозирование при почечной недостаточности
Дозы эналаприлата для пациентов с ХПН зависят от клиренса креатинина. Пациентам с клиренсом креатинина >0,5 мл/с (креатинин сыворотки крови — до 265 мкмоль/л) назначают обычные дозы эналаприлата по 1,25 мг (1 мл) каждые 6 ч. Пациентам с клиренсом креатинина <0,5 мл/с (креатинин сыворотки крови >265 мкмоль/л) назначают начальную дозу 0,625 мг (0,5 мл). Если клинический эффект через 1 ч будет неудовлетворительным, необходимо повторно ввести такую же дозу. Лечение продолжают в полной дозе по 1,25 мг каждые 6 ч.
Дозирование при гемодиализе
Рекомендованная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 0,625 мг (0,5 мл) каждые 6 ч.
Дозирование для пациентов, которые лечатся диуретиками
Для пациентов, которые лечатся диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 0,625 мг (0,5 мл). Если клинический эффект через 1 ч будет неудовлетворительным, можно повторить дозу 0,625 мг (0,5 мл). Следующие дозы по 1,25 мг назначают через каждые 6 ч.
Передозировка
наиболее часто проявляется артериальной гипотензией.
Рекомендуется придать пациенту горизонтальное положение с низким изголовьем, возместить ОЦК изотоническим р-ром натрия хлорида. Контролируют АД, ЧСС, концентрацию калия в плазме крови и диурез.
Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для лечения эналаприлатом. После стабилизации АД и восполнения ОЦК дальнейшее лечение препаратом обычно хорошо переносится. В тяжелых случаях рекомендуют применение ангиотензина II. Эналаприлат выводится с помощью гемодиализа. При гемодиализе клиренс эналаприлата составляет 38–62 мл/мин; после 4-часового гемодиализа концентрации эналаприлата в плазме крови снижаются на 45–57%.
Лекарственное взаимодействие
при одновременном применении эналаприлата с дигиталисом, блокаторами ?-адренорецепторов, метилдопой, нитратами, блокаторами кальциевых каналов, гидралазином и празозином наблюдают незначительный синергический эффект. Таким образом, эналаприлат можно применять одновременно с любым другим лекарственным средством для лечения АГ. Сочетанное применение с нитроглицерином, другими нитратами или другими сосудосуживающими препаратами может дополнительно снизить АД. Эналаприл можно безопасно вводить одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах по кардиологическим показаниям) и тромболитиками.
Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к уменьшению ОЦК и повышению риска развития выраженной артериальной гипотензии. Гипотензивный эффект можно снизить путем прекращения приема диуретика или начала терапии с более низкой дозы (0,625 мг) эналаприлата. Если такое снижение дозы недостаточно, возможность развития гипотензии можно свести к минимуму назначением в/в инфузии физиологического р-ра натрия хлорида до начала лечения эналаприлатом. При необходимости продолжения лечения диуретиком следует наблюдать за состоянием пациента, по крайней мере на протяжении 1 ч после инъекции эналаприлата.
Ингибиторы АПФ снижают потерю калия, вызванную приемом диуретиков. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), калийсодержащие добавки или заменители соли, содержащие калий, могут привести к гиперкалиемии. Эти комбинации применяют с особой осторожностью. При сочетанном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков необходимо регулярно контролировать концентрации калия в плазме крови.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и лития может приводить к транзиторному повышению уровня лития в плазме крови и интоксикации литием. При сочетанном применении ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно повышаться уровень лития в плазме крови и риск развития интоксикации литием.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может вызывать нарушение функции почек и/или застойную сердечную недостаточность и сухой непродуктивный кашель. Считают, что механизм возникновения этого эффекта состоит в угнетении действия простагландинов.
С особой осторожностью применяют комбинации эналаприлата и циклоспорина, при этом требуется контроль функции почек.
Одновременное применение определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может приводить к дополнительному снижению АД.
Существуют сообщения о реакциях анафилактического типа у пациентов при терапии эналаприлом и одновременном применении иммунотерапии (десенсибилизации) пчелиным ядом. Таким образом, следует избегать применения эналаприлата у пациентов с аллергией на яд ос и пчел и у которых проводят специфическую десенсибилизацию.
У пациентов во время обширных операций или во время наркоза с помощью средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприлат может блокировать образование ангиотензина ІІ ввиду компенсаторного высвобождения ренина. Артериальная гипотензия, возникшая по этому механизму, может быть купирована с помощью увеличения объема плазмы крови.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулина или антидиабетических пероральных препаратов) может приводить к гипогликемии. Появление этого феномена возможно на протяжении первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушениями функции почек.
Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Несовместимость. Препарат нельзя смешивать с амфотерицином В и фенитоином ввиду помутнения р-ра и образования осадка.
Побочные действия
эналаприлат — это метаболит эналаприла. Поэтому во время лечения препаратом Энап р-р для инъекций возможны такие же побочные эффекты, как и во время лечения препаратом Энап таблетки или другими ингибиторами АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях эналаприлата наиболее распространенным побочным эффектом у пациентов с повышенной чувствительностью была артериальная гипотензия (1,8%). Побочными эффектами, отмеченными у >1% пациентов, также были головная боль (2,9%) и тошнота (1,1%). Менее частыми побочными эффектами, возникшими у 0,5–1% пациентов, были инфаркт миокарда, утомляемость, головокружение, лихорадка, высыпания на коже и запор.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (включая апластическую и гемолитическую); редко — нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны метаболизма: нечасто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы и психические расстройства: часто — головная боль, депрессия; нечасто — спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезия, головокружение; редко — нарушение сна.
Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — головокружение; часто — артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов с повышенным риском, боль за грудиной, нарушение сердечного ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто — ортостатическая гипотензия, тахикардия; редко — феномен Рейно.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и середостения: очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — ринорея, фарингит, дисфония, бронхоспазм/астма; редко — инфильтрат легких, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе, нарушение вкуса; нечасто — непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, сухость во рту, пептические язвы; редко — стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко — ангионевротический отек.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит, гепатонекроз, холестаз, включая желтуху.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — высыпания, гиперчувствительность/ангионевротический отек; нечасто — гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция; редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсикодермальный некролиз, пемфигус, эритродермия.
Сообщено о комплексе симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Также возможны экзантема, фоточувствительность и другие нарушения со стороны кожи.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко — олигурия.
Со стороны половой системы и молочных желез: нечасто — импотенция; редко — гинекомастия.
Общие нарушения: очень часто — астения; часто — утомляемость; нечасто — судороги мышц, приливы, звон в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.
Лабораторные показатели: часто — гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в плазме крови; нечасто — повышение уровня мочевины в плазме крови, гипонатриемия; редко — повышение активности ферментов печени, билирубина в плазме крови.
При возникновении тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °C.
Показания
АГ, гипертензивный криз. Эналаприлат показан для лечения АГ при невозможности перорального применения эналаприла.
Противопоказания
•Повышенная чувствительность к эналаприлу, эналаприлату или к любым ингредиентам препарата.
•Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.
•Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
•II и III триместр беременности.
Особые указания
при парентеральном применении эналаприлат быстро снижает повышенное АД и улучшает функцию сердца.
Симптоматическая гипотензия
Пациенты с АГ и тяжелой сердечной недостаточностью, гипонатриемией и/или гиповолемией ввиду терапии диуретиками, соблюдения бессолевой диеты и диализа, диареи и рвоты составляют подгруппу пациентов, у которых АД зависит от ренина и активации ренин-ангиотензиновой системы. У этих пациентов, а также у лиц пожилого возраста и больных с нарушением функции почек может возникать артериальная гипотензия с вытекающими клиническими последствиями (от головокружения и тошноты до ОПН, инсульта или инфаркта миокарда) даже через несколько часов после приема первой дозы эналаприлата.
Артериальная гипотензия и ее тяжелые последствия являются единичными и обратимыми явлениями. Их можно избежать, отменив диуретики и придерживаясь диеты с низким содержанием соли до начала лечения Энапом, если это возможно.
Лечение эналаприлатом всех указанных пациентов, или если невозможно прекратить лечение диуретиком, рекомендуют начинать осторожно, с применения препарата в низкой дозе (0,625 мг).
Стеноз аорты или митрального клапана сердца/гипертрофическая кардиомиопатия
Препарат с осторожностью применяют у пациентов со стенозом аорты или идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом и генерализованным атеросклерозом. Артериальная гипотензия у этих пациентов может привести к гипоперфузии и ишемии сердца, головного мозга и почек. У лиц с заболеванием периферических сосудов или генерализованным атеросклерозом может быть латентное заболевание сосудов почек, не проявляющееся клинически. Начинать терапию у этих пациентов эналаприлатом необходимо очень осторожно, с минимальной (0,625 мг) дозы.
Ингибиторы АПФ с осторожностью применяют у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка и избегают применения при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции выносящего тракта левого желудочка.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина У некоторых пациентов при отсутствии четких симптомов заболевания почек может возникать незначительное и преходящее повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, если эналаприл вводился одновременно с диуретиками. Может понадобиться снижение дозы ингибитора АПФ и/или отмена диуретика. Такая ситуация должна указывать на вероятность наличия стеноза почечных артерий.
Реноваскулярная АГ
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий, вазодилатацией постгломерулярной эфферентной артериолы может быть транзиторное нарушение функции почек или ОПН. У лиц со стенозом почечной артерии единственной почки может наблюдаться транзиторное нарушение функции почки или ОПН пораженной почки. Поэтому оценка состояния больного с АГ всегда должна включать оценку функции почек. Лечение реноваскулярной гипертензии должно осуществляться только опытным специалистом.
Печеночная недостаточность
Если во время терапии ингибиторами АПФ возникает желтуха или выраженное повышение уровня ферментов печени, лечение следует немедленно прекратить, за состоянием пациента необходимо тщательно наблюдать и при необходимости назначить лечение.
Нейтропения/агранулоцитоз
Нельзя полностью исключить возможность развития нейтропении или агранулоцитоза, поэтому рекомендуют регулярно проводить общий анализ крови. Эналаприл с особой осторожностью применяют у пациентов с коллагенозом сосудов (например системная красная волчанка, склеродермия), одновременно с антидепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих факторов, особенно при нарушении функции почек. У некоторых из этих пациентов может развиться тяжелая инфекция, которая иногда резистентна к интенсивной терапии антибиотиками. При применении у этих больных эналаприла/эналаприлата рекомендуют проводить периодический анализ количества лейкоцитов в крови.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
В отдельных случаях во время лечения эналаприлатом развивается ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. В таких случаях следует полностью прекратить лечение, применить антигистаминные препараты и вести соответствующий мониторинг относительно купирования всех симптомов. При ангионевротическом отеке языка, голосовой щели или гортани, что может быть причиной обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести адреналин или эпинефрин, ГКС и обеспечить проходимость верхних дыхательных путей (интубация, трахеотомия).
Пациенты, у которых в анамнезе были случаи ангионевротического отека, не связанного с терапией ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека во время приема ингибиторов АПФ.
Анафилактические реакции во время афереза ЛПНП и десенсибилизации; пациенты, находящиеся на гемодиализе
Ввиду повышенного риска возникновения анафилактических реакций эналаприлат не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием полиакрилонитрильных мембран, при применении афереза с сульфатом декстрана, а также вскоре после десенсибилизации к яду ос и пчел.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови на протяжении первых нескольких месяцев сочетанного применения ингибиторов АПФ.
Гиперкалиемия
Во время терапии ингибиторами АПФ, включая эналаприл и эналаприлат, у некоторых пациентов может повышаться уровень калия в плазме крови. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у лиц с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, добавок или других препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию (например гепарин). При необходимости применения этих препаратов рекомендуют регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.
Не рекомендуют одновременное применение Энапа и калийсберегающих диуретиков, таких как спиронолактон, амилорид и триамтерен.
Литий
Как правило, комбинацию лития и эналаприла не рекомендуют.
Дети. Энап р-р для инъекций не применяют у детей ввиду недостаточности данных относительно эффективности и безопасности применения.
Период беременности и кормления грудью. Препарат не рекомендуют принимать в I триместр беременности. При планировании или подтверждении беременности прием эналаприлата следует прекратить как можно скорее и перейти на альтернативный антигипертензивный препарат.
Эналаприлат противопоказан во II и III триместр беременности. Применение эналаприлата во II и III триместр может быть токсично для плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если препарат был ошибочно применен во II и III триместр беременности, рекомендуют провести УЗИ почек и костей черепа.
Детей, матери которых принимали эналаприлат, необходимо обследовать относительно артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Эналаприл и эналаприлат проникают в грудное молоко, но их влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, остается неизвестным. Матерям не рекомендуют кормление грудью в период лечения ингибиторами АПФ.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.
Эналаприлат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Однако при переходе на лечение эналаприлом следует помнить, что у некоторых пациентов могут возникать головокружение и утомляемость, что может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами. При возникновении этих или подобных побочных эффектов следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности.
