№ UA/10389/01/01 от 29.01.2010 до 29.01.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Активные соединения, входящие в состав препарата Энеас, оказывают взаимодополняющее действие. Механизм антигипертензивного действия эналаприла малеата связан с конкурирующим ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости преобразования ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). В результате снижения концентрации ангиотензина II возникает вторичное повышение активности ренина плазмы крови за счет угнетения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Механизм, посредством которого эналаприл снижает АД, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет значительную роль в регуляции АД, поэтому эналаприл может выявлять антигипертензивный эффект также у пациентов с низкорениновой гипертензией.
Продолжительный прием эналаприла пациентами с первичной АГ и почечной недостаточностью способен улучшить функцию почек за счет повышения скорости клубочковой фильтрации.
Нитрендипин — антагонист кальция, производное 1,4-дигидропиридина. Механизм антигипертензивного действия связан с угнетением поступления ионов кальция через клеточные мембраны гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов. Путем снижения внутриклеточной концентрации кальция в клетках нитрендипин снижает сократимость мышц сосудов, вызывает расширение периферических артерий, снижает ОПСС и патологически повышенное АД.
Нитрендипин обладает умеренным натрийуретическим эффектом, особенно в начале лечения.
Фармакокинетика. После перорального приема эналаприл быстро всасывается, на его абсорбцию не влияет наличие пищи в ЖКТ. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 50–60%. После всасывания эналаприл быстро гидролизуется в эналаприлат. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 3–4 ч после перорального приема препарата. Выделяется эналаприл в основном почками (в неизмененном виде и 40% в виде энаприлата). За исключением преобразования в енаприлат, другие признаки существенных метаболических трансформаций эналаприла отсутствуют. График концентрации энаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая ассоциируется со связыванием АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек постоянные концентрации энаприлата достигались на 4-й день приема препарата. Эффективный Т? энаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 ч. Степень всасывания и гидролиза эналаприла подобна в рекомендованном терапевтическом диапазоне.
Нитрендипин быстро и почти полностью (88%) всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1–3 ч после приема препарата. Биодоступность — 20–30%. Связывание нитрендипина с белками плазмы крови составляет 96–98%.
Нитрендипин практически полностью метаболизируется в печени путем окисления. Т? составляет 8–12 ч. Накопления активного соединения или его метаболитов не наблюдали. У пациентов с хроническим нарушением функции печени отмечали повышение концентрации нитрендипина в плазме крови.
Выделяется нитрендипин в основном почками в виде неактивных метаболитов (приблизительно 77%) и с желчью через ЖКТ.
Одновременное назначение эналаприла малеата и нитрендипина может в незначительной мере повышать биодоступность этих соединений, что не имеет клинического значения.
Дозировка
рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого возраста — 1 таблетка в сутки. Таблетки глотать целыми, не разламывая и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Продолжительность лечения определяется индивидуально врачом, в зависимости от показаний и тяжести заболевания.
Передозировка
до настоящего времени явлений передозировки в результате применения препарата Энеас не отмечено. Наиболее вероятный симптом передозировки — артериальная гипотензия.
Лечение: первичная детоксикация — промывание желудка, назначение сорбентов и/или сульфата натрия (на протяжении первых 30 мин). В случае артериальной гипотензии больному необходимо придать горизонтальное положение и провести восстановление водно-электролитного баланса. При брадикардии назначают атропин. При тяжелой передозировке возможно в/в введение катехоламинов, ангиотензина II и проведение гемодиализа. Необходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.
Лекарственное взаимодействие
гипотензивное действие Энеаса усиливается при сочетанном применении с другими гипотензивными средствами, в частности диуретиками, блокаторами ?-адренорецепторов, блокаторами ?-адренорецепторов, например празозином.
Комбинации эналаприла малеата с другими средствами, которые необходимо применять с осторожностью
При сочетанном приеме с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками и препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови (например гепарин), возможно повышение концентрации калия в плазме крови, особенно у больных с нарушением функции почек. При сочетанном применении таких препаратов необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови.
При одновременном приеме с препаратами лития вероятна задержка выведения лития из организма и соответственно повышение риска возникновения его побочного и токсического действия. В случае такой комбинации необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Поэтому их сочетанное применение не рекомендуется.
При одновременном применении с НПВП возможно ослабление гипотензивного действия ингибиторов АПФ, дополнительное повышение уровня калия в сыворотке крови со снижением функции почек. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек сочетанное применение может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эналаприл может повышать гипогликемическое действие пероральных противодиабетических средств, поэтому необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.
Баклофен, амифостин усиливают гипотензивное действие препарата. Необходимы контроль АД и коррекция дозы.
Одновременный прием с нейролептическими средствами или трициклическими антидепрессантами может привести к ортостатической артериальной гипотензии.
При применении с аллопуринолом, цитостатиками, иммуносупрессорами, системными ГКС, прокаинамидом возможно развитие лейкопении.
Комбинации нитрендипина с другими средствами, которые необходимо применять с осторожностью
Нитрендипин может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови при сочетанном применении. Необходимо контролировать уровень дигоксина в плазме крови.
Нитрендипин может усиливать действие и продолжительность миорелаксантов, таких как панкурония бромид.
Грейпфрутовый сок тормозит окислительный метаболизм нитрендипина, повышая концентрацию последнего в плазме крови, вследствие чего усиливается гипотензивный эффект препарата Энеас. Нитрендипин метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печени при участии системы цитохром Р450. Средства, стимулирующие эту систему, например антиконвульсанты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин могут вызвать значительное снижение биодоступности нитрендипина. Средства, подавляющие эту ферментную систему, например противогрибковые средства (интраконазол и др.), способствуют повышению концентрации нитрендипина в плазме крови. Нитрендипин и блокаторы ?-адренорецепторов обладают синергическим эффектом.
Побочные действия
вследствие применения препарата Энеас возникали следующие побочные реакции. Часто (1–10%): приливы жара, отеки, головная боль, кашель. Нечасто (0,1–1%): головокружение, тахикардия, кожная сыпь, тошнота, диспепсия, артериальная гипотензия. Очень редко (‹0,01%), включая единичные случаи: астения, гипотермия, пальпитация, периферическая ишемия,гематурия, фарингит, трахеит, диспноэ, вздутие живота, повышение уровня печеночных ферментов, гипокалиемия, сонливость, парестезии, тремор и судороги.
Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ
Эналаприл
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: артериальная или ортостатическая гипотензия с такими симптомами: головокружение, слабость, нарушение зрения.
Редко: синкопе (особенно в начале лечения, у пациентов с сердечной недостаточностью, тяжелой степенью почечной недостаточности и при повышении дозы).
Очень редко: в единичных случаях в связи с внезапным падением АД — тахикардия, пальпитация, аритмия, брадикардия, фибрилляция предсердий, боль за грудиной, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, эмболия легочной артерии, инфаркт легких, отек легких.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто: возникновение или обострение нарушения функции почек.
Редко: олигурия, протеинурия, у пациентов с нарушенной функцией почек может возникать боль в области поясницы.
Очень редко: ОПН.
Со стороны дыхательной системы
Нечасто: сухой кашель, ангина, охриплость голоса, бронхит.
Редко: диспноэ, синусит, ринит.
Очень редко: в единичных случаях бронхоспазм/астма, легочные инфильтраты, стоматит, глоссит, сухость во рту, пневмония, ангионевротический отек с вовлечением глотки, гортани или языка, что в отдельных случаях может вызвать непроходимость дыхательных путей (группа риска — пациенты негроидной рассы).
Со стороны органов ЖКТ
Нечасто: тошнота, боль в животе, нарушение пищеварения.
Редко: рвота, диарея, запор, диспепсия, потеря аппетита.
Очень редко: в единичных случаях нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность, непроходимость кишечника, стоматит, глоссит, симптомы холестатической желтухи с возможностью прогрессирования, вплоть до развития гепатонекроза.
Со стороны эндокринной системы
Очень редко: гинекомастия.
Со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль, утомляемость.
Редко: головокружение, нарушение сна, депрессия, импотенция, периферическая нейропатия с парестезией, нарушение равновесия, мышечные судороги, нервозность, спутанность сознания.
Со стороны сосудов и кожи
Нечасто: аллергические кожные реакции (экзантема).
Редко: зуд, кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, распространяющийся на губы, лицо и конечности.
Очень редко: тяжелые формы кожных реакций (пемфигус, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема или токсический эпидермальный некроз), фоточувствительность, повышенное потовыделение, облысение, онихолизис и обострение болезни Рейно. Нарушения со стороны кожи могут сопровождаться жаром, миалгией, артритом, васкулитом, серозитом, эозинофилией, лейкоцитозом, повышением показателей СОЭ и уровня антинуклеарних тел.
Со стороны органов чувств
Редко: звон в ушах, нечеткость зрения, изменение вкусовых ощущений или кратковременная потеря вкуса, потеря нюха, сухость глаз, слезоточивость.
Изменения лабораторных показателей
Нечасто: снижение уровня гемоглобина, гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов.
Редко: у пациентов с нарушенной функцией почек, коллагенозом или получающих аллопуринол, прокаинамид или иммунносупрессоры: анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия (в единичных случаях — агранулоцитоз, панцитопения); у пациентов с нарушением функции почек, тяжелой формой сердечной недостаточности, реноваскулярной АГ: повышение концентрации мочевины, креатинина, калия в сыворотке крови, снижение концентрации натрия, гиперкалиемия (у больных сахарным диабетом), повышенное выделение альбумина с мочой. В единичных случаях зафиксирована гемолитическая анемия, повышение концентрации печеночных ферментов и билирубина.
Нитрендипин
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: аритмия, тахикардия, пальпитация, периферический отек, приливы жара, расширение сосудов.
Очень редко: артериальная гипотензия, стенокардия, ощущение боли за грудиной.
Со стороны ЖКТ
Нечасто: тошнота, диарея.
Редко: боль в животе, запор, диспепсия, рвота.
Очень редко: гипертрофический гингивит.
Со стороны эндокринной системы
Очень редко: гинекомастия.
Со стороны крови
Очень редко: лейкопения, агранулоцитоз.
Со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль.
Редко: нервозность, парестезии, тремор, головокружение.
Со стороны дыхательной системы
Редко: диспноэ.
Со стороны костно-мышечной системы
Редко: зуд, кожная сыпь, крапивница, миалгия.
Со стороны органов чувств
Редко: нарушение зрения.
Со стороны мочевыделительной системы
Очень редко: повышенная частота мочеиспускания, полиурия.
Изменения лабораторных показателей
В единичных случаях зафиксировано повышение концентрации печеночных ферментов.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
лечение АГ у пациентов, нуждающихся в комбинированной терапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата; ангионевротический отек в анамнезе, вызванный каким-либо ингибитором АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; II–III триместр беременности; состояние с нестабильной гемодинамикой после острого нарушения мозгового кровообращения и острого инфаркта миокарда; стеноз почечной артерии (билатеральный или односторонний); стеноз аорты или митрального клапана с выраженным нарушением гемодинамики, гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелые нарушения функции печени и/или почек (клиренс креатинина ‹10 мл/мин) во время проведения гемодиализа; детский возраст.
Особые указания
в период применения ингибиторов АПФ, особенно в начале лечения и при длительной терапии в отдельных случаях может возникнуть ангионевротический отек. Пациентам необходимо срочно информировать врача в случае возникновения любых симптомов, свидетельствующих об ангионевротическом отеке (отечность лица, конечностей, глаз, губ, языка, затруднение дыхание или глотания) и немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Необходимо тщательное наблюдение состояния пациента с целью контроля клинических симптомов, прекратив наблюдение только после их исчезновения. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечали случаи развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Пациентам группы риска (почечная недостаточность, коллагенозы, лечение иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом) следует с осторожностью применять препарат и проводить контроль лабораторных показателей. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо контролировать функцию почек, особенно в первые недели приема ингибиторов АПФ. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин; креатинин в сыворотке крови ‹3 мг/мл) не нуждаются в коррекции дозы. У некоторых пациентов в начале лечения ингибиторами АПФ возникает артериальная гипотензия, что может способствовать дополнительному снижению функции почек. В этих случаях наблюдаются приступы ОПН, которые обычно имеют обратимый характер.
Данные относительно применения препарата Энеас у пациентов с недавно трансплантированной почкой отсутствуют. У пациентов с почечной недостаточностью в единичных случаях может возникать протеинурия. Пациентам с протеинурией (1 г/сут) следует применять препарат после тщательной оценки соотношения польза/риск и под контролем клинических лабораторных показателей.
Необходимо с осторожностью применять препарат у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности, поскольку нет достаточного опыта применения комбинированной терапии. Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности прием препарата противопоказан. У пациентов пожилого возраста в связи со снижением функции печени выведение нитрендипина может замедлять, что может привести к артериальной гипотензии. В случае возникновения проявлений побочного действия со стороны печени (холестатическая желтуха, повышение показателей печеночных ферментов), что может привести к гепатонекрозу, необходимо прекратить терапию препаратом и обратиться к врачу.
При лечении ингибиторами АПФ у пациентов с реноваскулярной гипертензией и стенозом почечной артерии (билатеральным или односторонним) значительно повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности, что может привести к нарушению функции почек.
Ингибиторы АПФ могут вызывать повышение уровня калия, особенно у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Не рекомендуется сочетанная терапия с калийсберегающими диуретиками и пищевыми добавками, содержащими калий. При необходимости проведения данной комбинированной терапии следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.
В некоторых случаях Энеас может вызвать ортостатическую гипотензию. Пациентов необходимо обследовать с целью выявления и устранения клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса вследствие применения мочегонных средств, низкосолевой диеты, гемодиализа, диареи или рвоты. Как и при применении других антигипертензивных средств, у некоторых пациентов возможно развитие симптоматической гипотензии, исчезающей после принятия больным горизонтального положения и коррекции уровней АД и ОЦК. Особенно внимательно следует подходить к лечению пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Быстро проходящая артериальная гипотензия при восстановленном уровне АД и ОЦК не является противопоказанием для лечения препаратом Энеас. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с обструкцией пути оттока из левого желудочка. При выраженных нарушениях гемодинамики применять препарат не следует (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Наблюдались случаи появления кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными средствами, действующими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в связи с этим применение данного препарата не рекомендуется.
В связи с повышенным риском анафилактических реакций препарат не следует назначать пациентам, находящимся на гемодиализе, с использованием полиакрилонитрильних мембран с высокой пропускной способностью (таких как АИ 69®) или плазмаферез с применением декстрана сульфата, а также пациентам во время проведения гипосенсибилизации аллергеном яда перепончатокрылых.
Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, повышающих АД, препарат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному освобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, она корректируется с помощью увеличения объема жидкости.
В единичных случаях нитрендипин может вызвать обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов при искусственном оплодотворении, что может повлиять на функциональное состояние спермы.
Препарат менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы Лаппа не следует применять препарат.
Период беременности и кормления грудью. Опыт применения препарата Энеас в I триместр беременности ограничен. В период беременности следует прекратить прием препарата, кроме случаев, когда продолжение приема препарата имеет жизненноважное значение для женщины. Прием препарата Энеас противопоказан в II и III триместр беременности. Применение ингибиторов АПФ в этот период отрицательно влияет на плод и новорожденного, вызывая почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию, гипоплазию костей черепа, вероятное развитие олигогидрамниона. Если назначение препарата в период беременности неизбежно, необходимо следить за развитием плода с помощью УЗИ функции почек и костей черепа.
Энаприлат проникает в грудное молоко в следовых количествах, поэтому в период кормления грудью проводят наблюдение за ребенком с целью выявления побочных эффектов. Матери не следует применять препарат в период кормления грудью недоношенных детей и в первые несколько недель после рождения ребенка.
Дети. Клинические данные относительно эффективности и безопасности применения препарата для лечения детей отсутствуют, поэтому его не назначают этой возрастной группе пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В индивидуальных случаях в начале лечения и при замене препарата, а также при взаимодействии с алкоголем может быть снижена способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами.
