Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. 5 мг, № 30
- Небиволол 5 мг
№ UA/9972/01/01 от 25.08.2009 до 25.08.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Небиволол представляет собой рацемат, состоящий с двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол ) и RSSS-небиволола (L-небиволол), в связи с чем сочетает два фармакологических свойства:
- является конкурентным и селективным блокатором ?1-адренорецепторов благодаря D-энантиомеру;
- обладает умеренным вазодилататорным свойством вследствие метаболического взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота (NO) благодаря L-энантиомеру.
Небиволол Орион не имеет внутренней симпатикомиметической активности. В терапевтических дозах мембраностабилизирующая активность небиволола отсутствуюет. Небиволол Орион снижает ЧСС и уровень АД в покое и при нагрузке у пациентов как с нормальным АД, так и повышенным. Гипотензивный эффект сохраняется при продолжительном лечении. Не выявляет существенного влияния на толерантность к физической нагрузке.
Не оказывает блокирующего действия на ?-рецепторы при применении в терапевтических дозах.
При острой и хронической сердечной недостаточности Небиволол Орион снижает ОПСС у пациентов с АГ. Несмотря на снижение ЧСС, снижение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке может быть ограниченным в связи с увеличением систолического объема.
Клиническая значимость этих гемодинамических отличий по сравнению с другими блокаторами ?-адренорецепторов до конца не установлена.
Фармакокинетика.
Небиволол является липофильним блокатором ?-адренорецепторов без внутренней симпатикомиметической активности и мембраностабилизируючщего эффекта.
Абсорбция. После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Прием пищи не влияет на всасывание препарата, поэтому его можно принимать независимо от еды.
Метаболизм. Небиволол Орион метаболизируется в организме с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм осуществляется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-дезалкилирования и глюкуронирования. Кроме того, образуются глюкурониды гидрооксиметаболитов. Метаболизм путем ароматического гидроксилирования связан с генетическим окислительным полиморфизмом, который зависит от CYP 2D6.
Биодоступность перорально введенного препарата составляет в среднем 12% у лиц с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленной метаболизацией.
При достижении равновесного состояния при применении постоянных доз препарата максимальная концентрация неизмененного Небиволола Орион у лиц с медленным метаболизмом приблизительно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом; учитывая это, дозу препарата нужно подбирать индивидуально, с учетом уровня метаболизма, возраста, наличия печеночной и почечной недостаточности.
У лиц с быстрым метаболизмом значение периода полувыведения энантомеров Небиволола Орион из плазмы составляет в среднем 10 ч, а у лиц с медленной метаболизацией эти значения в 3–5 раз больше.
У лиц с быстрым метаболизмом уровень RSSS-энантиомеров немного высше по сравнению с SRRR-энантиомерами, у лиц с медленным метаболизмом это различие более заметно; элиминация гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 ч и проходит по крайней мере в 2 раза быстрее, чем у лиц с медленным метаболизмом.
Концентрации Небиволола Орион в плазме крови зависят от дозы и колеблются в пределах от 1 до 30 мг. Фармакокинетика препарата не зависит от возраста.
Распределение. Оба энантиомера связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Связывание с белками плазмы крови SRRR-небиволола составляет 98,1%, RSSS-небиволола — 97,9%. Объем распределения составляет 10,1–39,4 л/кг.
Выведение. Через 1 нед после применения приблизительно 38% дозы препарата выводится с мочой, 48% — с калом. В неизменном виде с мочой выводится не больше, чем 0,5% небиволола.
Дозировка
препарат принимают независимо от еды, запивая достаточным количеством жидкости. Прием препарата желательно осуществлять в одно и то же время.
АГ
Взрослые. Суточная доза составляет 5 мг. Антигипертензивный эффект проявляется через 1–2 нед лечения, в ряде случаев оптимальный уровень АД устанавливается к 4-й неделе лечения.
Блокаторы ?-адренорецепторов можно применять как монотерапию или в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Дополнительный гипотензивный эффект достигается при комбинированном приеме 5 мг Небиволола Орион и 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Больным с почечной недостаточностью рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно повысить до 5 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Нет достаточной информации о применении Небиволола Орион при печеночной недостаточности или нарушении функции печени. Поэтому таким пациентам противопоказан прием Небиволола Орион.
Пациенты пожилого возраста.
Для пациентов в возрасте ?65 лет рекомендованная начальная суточная доза составляет 2,5 мг.
При необходимости суточная доза может быть повышена до 5 мг. Однако, принимая во внимание ограниченный опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста, необходимо быть осторожными и проводить тщательное обследование пациентов в возрасте старше 75 лет.
Дети и подростки.
Нет достаточной информации о безопасности и эффективности применения препарата у детей и подростков, поэтому применять препарат в педиатрической клинике не рекомендуется.
Хроническая сердечная недостаточность.
Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности необходимо начинать с постепенного повышения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.
У пациентов не должно быть приступов острой сердечной недостаточности в течение последних 6 нед. Рекомендовано осуществлять лечение под тщательным наблюдением врача.
Пациентам, которые принимают сердечно-сосудистые лекарственные средства, включая диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, дозирование препаратов должно быть стабилизировано за 2 нед до начала терапии Небивололом Орион.
Начинать лечение хронической сердечной недостаточности блокаторами ?-адренорецепторов необходимо при клинически стабильном состоянии на протяжении последних 2 нед, принимая минимально эффективные дозы с постепенным их повышением на протяжении 2–4 нед, в зависимости от индивидуальной чувствительности организма. Повышать дозу необходимо с 1,25 мг до 2,5 мг в сутки, далее — до 5–10 мг в сутки. Максимальная рекомендованная доза — 10 мг в сутки.
Начало терапии и каждое повышение дозы препарата нужно проводить под строгим наблюдением врача по крайней мере на протяжении первых 2 ч, поскольку клиническое состояние пациента (АД, ЧСС, нарушение проводимости, признаки ухудшения сердечной недостаточности) должно быть стабильным.
Возникновение побочных реакций у всех пациентов, принимающих максимальные рекомендованные дозы, можно предупредить. При необходимости достигнутую дозу можно снижать и снова повышать.
На протяжении периода подбора дозы препарата в случае ухудшения симптомов сердечной недостаточности или развития непереносимости препарата, рекомендовано снизить дозу или прекратить прием препарата (при тяжелой артериальной гипотензии, ухудшении симптомов сердечной недостаточности, которая сопровождается острым отеком легких, кардиогенным шоком, симптоматической брадикардией, AV-блокадой).
Лечение стабильной хронической недостаточности обычно является продолжительным.
Лечение Небивололом Орион не рекомендуется прекращать резко, поскольку это может привести к временному обострению симптомов сердечной недостаточности.
Если необходимо прекратить прием препарата, отмену проводят постепенно, снижая дозирование в 2 раза в течение недели.
Пациенты с почечной недостаточностью.
При легкой и умеренной почечной недостаточности необходимость в корректировании дозы отсутствует, поэтому необходимо подбирать дозу индивидуально, постепенно повышая до максимально переносимой.
Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией нет (уровень креатинина ?25 мл/мин), в связи с чем его прием у таких больных не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Информации о применении препарата недостаточно, поэтому назначение Небиволола Орион таким пациентам не рекомендовано.
Пациенты пожилого возраста.
Необходимость в корректировании дозы отсутствует, поэтому необходимо индивидуально подбирать дозу, постепенно повышая до максимально переносимой.
Дети и подростки.
Информации о безопасности и эффективности применения препарата у детей и подростков недостаточно, поэтому применять препарат в педиатрической клинике не рекомендуется.
Передозировка
Симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.
Лечение: в случае передозировки или гиперчувствительности пациент должен находиться под строгим наблюдением врача в палате интенсивной терапии. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови. Абсорбцию любых остатков препарата можно предупредить с помощью промывания желудка, введения активированного угля и слабительных средств. Может возникнуть необходимость в проведении ИВЛ. Брадикардия или чрезмерные вагальные реакции купируют введением атропина или метилатропина. При артериальной гипотензии и шоке необходимо назначать плазмозаменители и, при необходимости, катехоламины. ?-блокирующий эффект может быть ослаблен медленным в/в введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, продолжая до достижения желаемого эффекта. В тяжелых случаях изопреналин можно применять вместе с добутамином. Если такая комбинация не дает необходимого эффекта, можно проводить в/в введение глюкагона, доза которого составляет 70 мг/кг/ч. При необходимости инъекции можно повторить через 1 ч после введения глюкагона. В экстремальных случаях при брадикардии, не поддающейся лечению, необходимо применять водитель ритма.
Лекарственное взаимодействие
Фармакологическое взаимодействие.
Препарат нельзя применять с такими препаратами, как:
- флоктафенин: блокаторы ?-адренорецепторов способны препятствовать компенсаторным реакциям сердечно-сосудистой системы, ассоциированным с артериальной гипотензией или шоком, которые могут быть вызваны флоктафенином.
- сультоприд: при совместном применении препаратов отмечается повышенный риск возникновения желудочковой аритмии.
Нежелательно одновременно применять Небиволол Орион с такими препаратами, как:
- антиаритмические средства 1-го ряда (квинидин, гидроквинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) - возможно повышение AV-проводимости и повышение негативного инотропного эффекта;
- блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) — возможно повышение AV-проводимости и сократительной способности. В/в введение верапамила пациентам, которые получают терапию блокаторами ?-адренорецепторов, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде;
- антигипертензивные препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин): сочетанный прием этих препаратов с Небивололом Орион может увеличивать симптомы сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатомиметического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена препарата, особенно если ему предшествует отмена блокаторов ?-адренорецепторов, может повысить риск возникновения феномена отдачи.
Комбинации, при применении которых необходимо быть осторожным:
- антиаритмические препараты 3-го ряда (амиодарон) — возможно повышение AV-проводимости;
- летучие анестетики группы галогенов — совместное применение может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск возникновения артериальной гипотензии;
- инсулин и пероральные гипогликемизирующие препараты — несмотря на то что Небиволол Орион не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать симптомы гипогликемии (такие как сердцебиение, тахикардия);
- баклофен, амифостин: совместное применение приводит к усилению артериальной гипотензии, доза гипотензивных препаратов должна быть снижена;
- мефлоквин: теоретически одновременное применение препаратов может привести к удлинению интервала Q–T.
Комбинации, требующие рассмотрения:
- гликозиды наперстянки — одновременное применение препаратов может вызвать повышение AV-проводимости. Небиволол Орион не влияет на кинетику дигоксина;
- антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин): одновременное применение таких препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью повышает риск развития артериальной гипотензии, снижение насосной функции желудочков;
- антипсихотические препараты, антидепрессанты (трициклические, барбитураты и фенотиазины), органические нитраты — усиливается гипотензивное действие блокаторов ?-адренорецепторов;
- НПВП — одновременное применение НПВП не снижает гипотензивного действия Небиволола Орион. Безопасным является одновременное применение небиволола и низких доз ацетилсалициловой кислоты (50–100 мг) в качестве антиагрегантного средства;
- симпатомиметические средства при совместном применении могут снижать активность блокаторов ?-адренорецепторов. Блокаторы ?-адренорецепторов могут привести к беспрепятственной ?-адренергической активности симпатикотонических средств как с ?-адренергическим, так и с ?-адренергическим действием (опасность развития АГ, тяжелой брадикардии, AV-блокады).
Фармакокинетическое взаимодействие.
Поскольку в метаболизме Небиволола Орион принимает участие изофермент CYP 2D6, сопутствующее применение ингибиторов изофермента CYP 2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, квинидин, тербинафин, бупропион, хлороквин и левомепромазин способно приводить к повышению уровня Небиволола Орион в плазме крови, результатом чего может быть брадикардия и появление побочных реакций.
Совместное применение с циметидином повышает уровень Небиволола Орион в плазме крови без изменения клинических эффектов. Одновременное применение ранитидина не влияет на кинетику небиволола. Небиволол Орион можно применять вместе с антацидными препаратами, которые следует принимать в периоды между употреблением пищи.
Применение препарата совместно с никардипином способствует незначительному повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови без изменения клинического эффекта.
Совместное применение с алкоголем, фуросемидом или гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику препарата.
Небиволол Орион не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.
Побочные действия
При применении препарата пациентам с АГ сообщалось о развитии таких побочных реакций:
Расстройства психики Депрессия, ночные страхи
Нарушения со стороны ЦНС Головная боль, парестезия, головокружение Слабость, синкопе
Нарушения со стороны органа зрения Снижение зрения
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Брадикардия, сердечная недостаточность, замедление AV-проводимости, AV-блокада, артериальная гипотензия, обострение перемежающейся хромоты
Нарушения со стороны органов дыхания Диспноэ Бронхоспазм
Нарушение со стороны ЖКТ Тошнота, диарея, запор Диспепсия, метеоризм, тошнота
Нарушения со стороны кожи Кожная сыпь эритематозного характера, зуд Отек Квинке, ухудшение течения псориаза
Нарушение со стороны репродуктивной системы Импотенция
Общие нарушения Утомляемость, отеки
Также сообщают о единичных случаях возникновения галлюцинаций, психозов, спутанности сознания, похолодения и синюшности конечностей, сухости слизистой оболочки глаза.
Хроническая сердечная недостаточность.
Существует риск ухудшения симптомов сердечной недостаточности, возникновения ортостатической гипотензии, непереносимости препарата, AV-блокады I степени, отеков нижних конечностей, брадикардии, головокружения.
Условия и сроки хранения
хранить при комнатной температуре 15–25 °С.
Показания
Эссенциальная АГ.
Как вспомогательная терапия при лечении стабильной хронической сердечной недостаточности легкой и средней степени у больных пожилого возраста.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата;
- печеночная недостаточность или снижение функции печени;
- острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или случаи компенсированной сердечной недостаточности, нуждающейся в инотропной терапии;
- синдром слабости синусного узла, включая синоаурикулярную блокаду;
- бронхоспазм и БА в анамнезе, тяжелые ХОБЛ;
- AV-блокада II и III степени (без водителя ритма);
- нелеченная феохромоцитома;
- метаболический ацидоз;
- брадикардия (ЧСС ‹60 уд./мин);
- тяжелые нарушения периферического кровообращения;
- артериальная гипотензия (систолическое АД‹ 90 мм рт. ст.);
- одновременное применение с флоктафенином и сультопридом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Особые указания
Анестезия.
Поддержка блокады ?-адренорецепторов снижает риск нарушений сердечного ритма во время введения в наркоз и интубации. Если при подготовке к хирургическому вмешательству блокаду ?-адренорецепторов перерывают, то не менее, чем за 24 ч до этого применение блокаторов ?-адренорецепторов нужно прекратить.
Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении отдельных анестетиков, которые вызывают угнетение миокарда, таких как циклопропан, эфир или трихлорэтилен.
Появление вагальных реакций у пациента можно предупредить с помощью в/в введения атропина.
Сердечно-сосудистая система.
Как правило, пациентам с нелеченной застойной сердечной недостаточностью блокаторы ?-адренорецепторов не следует назначать до тех пор, пока их состояние не станет стабильным.
Прекращать терапию блокатором ?-адренорецепторов пациентам с ИБС нужно постепенно, на протяжении 1–2 нед. При необходимости с целью предотвращения обострения заболевания рекомендуется одновременно начинать лечение препаратом-заменителем.
Блокаторы ?-адренорецепторов могут служить причиной брадикардии. Если ЧСС в состоянии покоя снижается до 50–55 уд./мин и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, дозу необходимо снизить.
Блокаторы ?-адренорецепторов нужно применять с осторожностью при лечении:
- пациентов с нарушением периферического кровообращения (синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний;
- пациентов с AV-блокадой I степени в связи с негативным влиянием блокаторов ?-адренорецепторов на функцию проводимости;
- больных стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной, опосредованной через ?-адренорецепторы вазоконстрикции коронарных артерий (блокаторы ?-адренорецепторов могут повышать частоту и увеличивать продолжительность приступов стенокардии).
Комбинация Небиволола Орион с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), антиаритмическими препаратами 1-го класса и другими гипотензивными препаратами центрального действия не рекомендуется.
Обмен веществ и эндокринная система.
Небиволол Орион не влияет на содержание глюкозы в крови у больных сахарным диабетом.
Несмотря на это необходимо соблюдать осторожность при применении его в лечении больных этой категории, поскольку препарат может маскировать некоторые симптомы гипогликемии, например тахикардию и усиленное сердцебиение.
Блокаторы ?-адренорецепторов могут маскировать тахикардию при гипертиреоидизме. При внезапном прекращении терапии симптомы заболевания могут усиливаться.
Органы дыхания.
Пациентам с ХОБЛ блокаторы ?-адренорецепторов следует применять с осторожностью в связи с возможным усилением констрикции дыхательных путей.
Прочие.
Прежде чем назначать терапию блокаторами ?-адренорецепторов больным псориазом в анамнезе, нужно тщательно взвесить соотношение вероятного риска и пользы от их применения.
Блокаторы ?-адренорецепторов могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.
Пациенты, которые носят контактные линзы, должны быть предупреждены о возможном снижении выработки слез.
Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы/галактозы применение препарата не рекомендуется.
В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Отмена препарата должна проводиться постепенно, за исключением четких показаний.
Применение в период беременности и кормления грудью. Нет достаточной информации о приеме Небиволола Орион в период беременности и кормления грудью. Блокаторы ?-адренорецепторов снижают кровоснабжение плаценты, что может привести к задержке развития плода, внутриутробной гибели и спонтанному аборту или преждевременным родам. Кроме того, возможно негативное влияние на плод или новорожденного (возникновение гипогликемии и брадикардии). Именно поэтому применение Небиволола Орион в период беременности не рекомендуется. В случае необходимости применения препарата следует контролировать маточно-плацентарное кровообращение и дальнейший рост плода. Новорожденные должны находиться под строгим наблюдением. Симптомы гипогликемии и брадикардии обычно ожидают на протяжении первых 3 дней.
Большинство блокаторов ?-адренорецепторов и их метаболиты являются липофильными веществами, которые проникают в грудное молоко. Поэтому прием Небиволола Орион в период кормления грудью не рекомендуется.
Дети. Информации о безопасности и эффективности препарата у детей недостаточно, поэтому применение препарата в педиатрической практике не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При управлении транспортом или работе с другими механизмами нужно учитывать, что иногда, в начале лечения препаратом, может отмечаться снижение АД, головокружение и ощущение усталости. В такие моменты нужно воздержаться от управления транспортом или работы с другими механизмами
