Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п р-ра д/ин. и инф. 40 мг фл., № 1
• пор. д/п р-ра д/ин. и инф. 40 мг фл., № 10
• Эзомепразол 40 мг
Прочие ингредиенты: динатрия эдетата дигидрат, натрия гидроксид.
Содержит эзомепразол в форме натриевой соли.
№ UA/2534/01/01 от 25.01.2005 до 25.01.2010
Фармакологическое действие
эзомепразол представляет собой S-изомер омепразола, снижающий секрецию желудочного сока, являясь специфическим ингибитором протонного насоса в париетальной клетке. R- и S-изомеры омепразола обладают одинаковой фармакодинамической активностью. Эзомепразол — слабое основание, концентрируясь переходит в активную форму в высококислотной среде секреторных канальцев париетальной клетки, где ингибирует фермент Н+/K+-АТФазу протонного насоса.
Через 5 дней после приема эзомепразола перорально в дозе 20 и 40 мг уровень рН в желудке составлял около 4 и сохранялся в среднем в течение 13 и 17 ч соответственно. Этот эффект был аналогичным независимо от того, вводился эзомепразол перорально или в/в.
Лечение при рефюкс-эзофагите эзомепразолом в дозе 40 мг/сут было успешным приблизительно у 70% больных после 4-недельного курса лечения и у 93% — после 8-недельного. Применение эзомепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение недели сочетанно с соответствующим курсом антибактериальной терапии приводило к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% больных.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 764 пациента с эндоскопически подтвержденным кровотечением из пептической язвы были рандомизированы в группу лечения Нексиумом для инъекций (n=375) или в группу, которая получала плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили в/в в течение 30 мин 80 мг эзомепразола с последующей инфузией в течение 72 ч эзомепразола в дозе 8 мг/ч, или плацебо. После начального периода длительностью 72 ч все пациенты получали Нексиум по 40 мг перорально в течение 27 дней для подавления кислотной функции желудка. Частота возникновения повторного кровотечения в пределах 3 сут составляла 5,9% в группе в/в лечения Нексиумом, по сравнению с 10,3% в группе плацебо (р=0,0256). На 7-й и 30-й день после лечения частота возникновения повторного кровотечения в группе лечения Нексиумом в/в по сравнению с группой плацебо составляла 7,2% против 12,9% (р=0,0096) и 7,7% против 13,6% соответственно (р=0,0092).
В период применения антисекреторных препаратов концентрация гастрина в плазме крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты.
Конверсия препарата в R-изомер in vivo незначительна. Абсорбция эзомепразола проходит быстро, максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после в/в введения дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64% после разовой дозы 40 мг и повышается до 89% после повторного приема 1 раз в сутки. Объем распределения у здоровых добровольцев в равновесном состоянии составляет 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97% связывается с протеинами плазмы крови.
Эзомепразол полностью метаболизируется при участии цитохромной системы Р450 (CYP).
Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP 2С19, ответственного за формирование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Другая часть зависит от второй специфической изоформы — CYP 3А4, отвечающей за формирование эзомепразолсульфона, главного метаболита в плазме крови.
Параметры, приведенные ниже, главным образом отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP 2С19 (экстенсивных метаболизаторов). Общий клиренс в плазме крови составляет около 17 л/ч после разовой дозы и приблизительно 9 л/ч после повторного приема.
Период полувыведения составляет около 1,3 ч после повторного в/в введения дозы 1 раз в сутки. Значения AUC нелинейно дозозависимо увеличиваются при повторном приеме эзомепразола. Эта временная дозозависимость объясняется снижением метаболизма первого прохождения и системным клиренсом, вероятно связанным с угнетением фермента CYP 2С19 эзомепразолом и/или его сульфонметаболитом. Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в течение междозового периода без тенденции к кумуляции в организме при приеме препарата 1 раз в сутки.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на желудочную секрецию.
Приблизительно 1–2% пациентов имеют недостаточность фермента CYP 2С19 (их называют слабыми метаболизаторами). У этих лиц метаболизм эзомепразола в основном осуществляется CYP 3А4. После повторного приема 1 раз в сутки 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у слабых метаболизаторов приблизительно на 100% выше, чем у лиц с высокой активностью фермента CYP 2С19 (экстенсивных метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме крови повышается приблизительно на 60%. В связи с этим не требуется изменения доз эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола у пациентов пожилого возраста (от 71 года до 80 лет) существенно не изменяется.
После разовой дозы эзомепразола 40 мг AUC у женщин на 30% больше, чем у мужчин. Никакой разницы, связанной с половой принадлежностью, при повторном приеме препарата 1 раз в сутки отмечено не было; полученные результаты не влияют на выбор доз эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола у пациентов со слабым нарушением функции печени не изменяется. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, что приводит к увеличению AUC в 2 раза. Таким образом у пациентов с серьезными нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Эзомепразол и его метаболиты не кумулируют во время введения препарата 1 раз в сутки. Исследования больных со сниженной функцией почек не проводили. Поскольку через почки выводятся основные метаболиты эзомепразола, а не исходное соединение, у больных с нарушением функции почек не отмечают изменений в метаболизме препарата.
Дозировка
в/в введение Нексиума назначают как терапию, альтернативную пероральному применению.
Лечение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки: при невозможности перорального приема — по 20–40 мг Нексиума для инъекций 1 раз в сутки.
Лечение рефлюкс-эзофагита: по 40 мг 1 раз в сутки.
Симптоматическое лечение рефлюкс-эзофагита: по 20 мг 1 раз в сутки.
Поддержание гемостаза и профилактика развития повторного кровотечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
После эндоскопического лечения острого кровотечения язв желудка или двенадцатиперстной кишки доза препарата составляет 80 мг, которую вводят в виде инфузии в течение 30 мин, после чего проводят длительную в/в инфузию в дозе 8 мг/ч в течение 3 дней (72 ч). После проведения парентеральной терапии необходимо продолжить антисекреторную терапию таблетками Нексиума по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед.
Нексиум в дозе 20 и 40 мг вводится в виде в/в инъекции в течение 3 мин. Р-р для инъекции готовится путем добавления 5 мл 0,9% р-ра натрия хлорида во флакон с эзомепразолом. Р-р должен быть использован в течение 12 ч. Нексиум в дозе 20 и 40 мг вводят в виде в/в инфузии в течение 10–30 мин. Содержимое флакона растворяют в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Р-р должен быть использован в течение 12 ч.
Нексиум в дозе 80 мг необходимо вводить в виде в/в инфузии в течение 30 мин. Р-р для инфузии готовят путем добавления содержимого 2 флаконов эзомепразола (по 40 мг) к 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида.
Нексиум в дозе 8 мг/ч. Приготовленный р-р вводят в виде длительной в/в инфузии в течение 71,5 ч (при скорости инфузии 8 мг/ч).
Передозировка
данные ограничены. Разовая доза 100 мг при в/в введении эзомепразола не вызывала тяжелых побочных эффектов. При приеме эзомепразола в дозе 280 мг описаны случаи желудочно-кишечных расстройств и слабость. Однократный прием препарата в дозе 80 мг перорально и в/в введение дозы 308 мг в течение 24 ч побочного действия не оказывали. Лечение: симптоматическая и общая поддерживающая терапия. Гемодиализ неэффективен.
Лекарственное взаимодействие
пониженная кислотность желудочного сока при лечении эзомепразолом может привести к повышению или снижению всасывания других лекарственных средств, механизм всасывания которых зависит от кислотности среды. При одновременном применении эзомепразола (и других ингибиторов протонного насоса или антацидов) происходит снижение абсорбции кетоконазола и итраконазола.
Эзомепразол метаболизируется ферментами CYP 2C19 и CYP 3A4. Сочетанное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие CYP 2С19 (диазепам, цитолопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и потребовать снижения их дозы. Это необходимо учитывать, особенно при назначении эзомепразола по показаниям. Одновременное применение 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса субстрата диазепама на 45%.
Сочетанное применение 40 мг эзомепразола приводит к повышению уровня фенитоина в плазме крови на 13% у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при назначении или отмене лечения эзомепразолом. Прием омепразола (40 мг 1 раз в сутки) повышал показатели Cmax и AUC вориконазола (субстрата CYP 2С19) на 15 и 41% соответственно.
У здоровых добровольцев при одновременном применении 40 мг эзомепразола с цизапридом отмечали повышение показателя AUC на 32% и увеличение периода полувыведения на 31%, но при этом не происходило заметного повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови. Умеренно пролонгированный интервал Q–T на ЭКГ отмечался после изолированного приема цизаприда; в дальнейшем при назначении цизаприда в комбинации с эзомепразолом интервал не увеличивался. Эзомепразол не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амоксициллина, хинидина или варфарина. Одновременное назначение эзомепразола и ингибитора CYP 3A4, кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) увеличивало экспозицию AUC эзомепразола в два этапа. Сочетанное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP 2C19 и CYP 3A4 может повышать концентрацию эзомепразола в плазме крови более чем в 2 раза.
Ингибитор CYP 2C19 и CYP 3A4 — вориконазол повышает показатель AUC эзомепразола на 280%.
В данном случае коррекцию дозы эзомепразола проводят по необходимости. Необходимость коррекции дозы рассматривается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и при длительной терапии.
При одновременном приеме омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром (300 мг)/ритонавиром (100 мг) у здоровых добровольцев существенно снижалась концентрация атазанавира в плазме крови (около 75% снижение в AUC, Cmax, Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на концентрацию атазанавира. Ингибиторы протонного насоса (включая эзомепразол) не следует применять сочетанно с атазанавиром.
Побочные действия
классифицируют в зависимости от частоты развития: часто (1/100, но ?1/10), нечасто (1/1000, но ?1/100), редко (1/10 000, но ?1/1000) и очень редко (?1/10 000).
Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз и панцитопения.
Со стороны имунной системы: редко — реакции гиперчувствительности в виде ангионевротического отека и анафилактического шока, лихорадка.
Со стороны метаболизма: нечасто — периферические отеки; редко — гипонатриемия.
Со стороны психики: нечасто — бессонница; редко — возбуждение, депрессия, спутанность сознания; очень редко — агрессия, галлюцинации.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — слабость, парестезия, сонливость; редко — нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: нечасто — головокружение.
Со стороны дыхательной системы: редко — бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота; нечасто — сухость во рту; редко — стоматит, кандидоз пищеварительного тракта.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит с желтухой и без нее; очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.
Со стороны кожи: нечасто — дерматит, зуд, сыпь; редко — алопеция, фотосенсибилизация; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной системы: редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — интерстициальный нефрит.
Со стороны эндокринной системы: очень редко — гинекомастия.
Другие: редко — слабость, повышенная потливость.
Реакции в месте введения препарата преимущественно отмечали при применении эзомепразола в высоких дозах в течение 3 сут (72 ч). При доклиническом исследовании эзомепразола для в/в введения не наблюдалось раздражения сосудов, однако была замечена незначительная воспалительная реакция ткани в месте п/к (околовенозной) инъекции.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре до 30 °С.
Показания
лечение рефлюкс-эзофагита, симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, лечение и профилактика развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов группы риска при приеме НПВП. Кратковременное поддержание гемостаза и профилактика развития повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эзомепразолу или другим компонентам препарата, к замещенным бензимидазолам; возраст до 18 лет; период беременности и кормления грудью; одновременный прием с атазанавиром.
Особые указания
при значительном уменьшении массы тела, появлении тошноты, дисфагии, кровавой рвоты или мелены у пациентов с язвенной болезнью желудка или при подозрении на нее необходимо исключить злокачественный характер процесса, поскольку применение Нексиума может привести к измению симптоматики и затруднению установления правильного диагноза. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. Для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью начального введения 80 мг Нексиума инфузионным путем и длительной в/в инфузии в дозе 4 мг/ч в течение 71,5 ч может быть достаточно.
Нексиум не влияет на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
