Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 25 мг, № 14, № 28
• Ситаглиптин 25 мг
№ UA/9432/01/01 от 25.02.2009 до 25.02.2014
• табл. п/о 50 мг, № 14, № 28, № 98
• Ситаглиптин 50 мг
№ UA/9432/01/02 от 25.02.2009 до 25.02.2014
• табл. п/о 100 мг, № 14, № 28, № 98
• Ситаглиптин 100 мг
№ UA/9432/01/03 от 25.02.2009 до 25.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), применяемый для лечения сахарного диабета II типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, которые активируются пролифератором пероксисом (PPAR-(?), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике на протяжении суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов повышают синтез инсулина, а также его секреции ?-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также угнетает повышенную секрецию глюкагона ?-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина снижает продукцию глюкозы печенью, что приводит к снижению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и снижение секреции глюкагона не отмечают. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизирует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым повышая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин повышает глюкозозависимый выброс инсулина и приводит к снижению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом II типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина Нbа1С и снижению плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом II типа прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 на протяжении 24 ч, что приводит к повышению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2–3 раза, возрастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузкой.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом II типа. У здоровых добровольцев после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением Cmax в интервале 1–4 ч с момента приема. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 µм·ч при приеме 100 мг внутрь, Cmax — 950, средний период полувыведения — 12,4 ч. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата при достижении равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87%. Поскольку сочетанный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет около 198 л. Фракция ситаглиптина, связанная с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38%.
Метаболизм
Около 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется только незначительная часть препарата, поступившего в организм.
Выведение
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам около 100% введенного препарата выводилось: 13% — через кишечник, 87% — почками на протяжении 1 нед после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет около 12,4 ч; почечный клиренс — около 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легкой почечной недостаточностью не отмечали клинически значимых изменений концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.
Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечали у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, приблизительно 4-кратное увеличение AUC — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин слабо выводится из системы циркуляции с помощью гемодиализа (только 13,5% дозы выводилось из организма на протяжении 3-4-часового сеанса диализа).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Cmax ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно. Таким образом, в коррекции дозирования препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности нет необходимости.
Нет клинических данных относительно применения ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выделяется почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Пациенты пожилого возраста
Возраст пациентов не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами, у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.
Дозировка
рекомендовано принимать препарат Янувия в дозе 100 мг один раз в сутки как монотерапию или в комбинации с метформином или агонистом PPAR-? (например тиазолидиндионом).
Препарат Янувия можно принимать независимо от еды.
В случае, если пациент пропустил прием препарата, его надо принять как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приеме. Недопустимо принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.
При назначении Янувии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины считается, что более низкое дозирование препарата сульфонилмочевины снижает риск гипогликемии.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?50 мл/мин, что приблизительно соответствует уровню креатинина плазмы крови ?1,7 мг/дл у мужчин, и ?1,5 мг/дл — у женщин) коррекция дозирования препарата не требуется.
Клинические данные применения для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому не рекомендуется применять Янувию этой категории пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекция дозирования препарата Янувия у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Не нужна коррекция дозирования препарата у пациентов пожилого возраста.
Передозировка
во время клинических исследований на здоровых добровольцах разовая доза 800 мг препарата Янувия в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала Q–Тc, что не является клинически значимым, отмечали в одном из исследований препарата Янувия в дозе 800 мг в сутки. Применение дозы 800 мг/сут у людей не изучали.
В случае передозировки необходимо проводить стандартные поддерживающие меры: удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, проведение мониторинга показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение поддерживающей терапии, при необходимости.
Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы выводилось из организма на протяжении 3–4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначать при клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Лекарственное взаимодействие
Метформин.Одновременный прием на протяжении длительного периода 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки в незначительной степени меняет фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Циклоспорин. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими р-гликопротеиновыми ингибиторами.
CYP 3A4-ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин). Изучение in vitro показало, что первичным энзимом, обеспечивающим ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP 3A4, с участием CYP 3С4. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм
CYP 3A4 играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптина у больных с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией патологии почек. В связи с этим CYP 3A4-ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией патологии почек.
Влияние ситаглиптина на другие лекарственные препараты.
Данные in vitro позволяют предположить, что ситаглиптин не задерживает и не стимулирует CYP-изоэнзимы. Ситаглиптин в незначительной степени меняет фармакокинетику метформина, глипизида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов.
Дигоксин. Ситаглиптин оказывает незначительное влияние на концентрацию дигоксина в плазме крови. Коррекция дозирования дигоксина не рекомендуется. Однако следует тщательно наблюдать за пациентами, учитывая риск развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.
Побочные действия
препарат Янувия вообще хорошо переносится в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемизирующими препаратами. В клинических исследованиях общая частота побочных эффектов, которые выявляли, а также частота отмены препарата в связи с побочными явлениями были подобны таковым при приеме плацебо.
Побочные явления, которые отмечали без причинной связи с приемом препарата Янувия в дозе 100 и 200 мг в сутки, но чаще, чем при приеме плацебо, могут быть распределены по частоте: очень часто (1/10), часто (?1/100 и ‹1/10); иногда (?1/1000 и ‹1/100); редко (?1/10000 и ‹1/1000) и очень редко (‹1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; редко — сонливость.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, запор, метеоризм, боль в верхней части живота.
Со стороны дыхательной системы: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия.
Общие расстройства: часто — периферические отеки, гипогликемия.
Общая частота развития гипогликемии у пациентов, которые применяли препарат Янувия, была подобна таковой при применении плацебо (Янувия 100 мг — 1,2%, Янувия 200 мг — 0,9%, плацебо — 0,9%).
Изменения лабораторных показателей: редко — незначительное повышение уровня мочевой кислоты; незначительное снижение концентрации общей ЩФ, частично связанное с небольшим снижением костной фракции ЩФ; незначительный лейкоцитоз, обусловленный повышением количества нейтрофилов. Перечисленные изменения лабораторных показателей не являются клинически значимыми.
За время лечения препаратом Янувия не отмечали клинически значимых изменений жизненно важных показателей и ЭКГ (включая интервал Q–Тc).
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Показания
Монотерапия
Препарат Янувия показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Комбинированная терапия
Для улучшения контроля гликемии в комбинации с метформином, если диета и физические нагрузки в сочетании с монотерапией метформином не обеспечивают адекватный контроль гликемии.
Для улучшения контроля гликемии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины, если диета и физические нагрузки в сочетании с максимальным дозированием препарата сульфонилмочевины в качестве монотерапии не обеспечивают адекватный контроль гликемии и в том случае, когда метформин не подходит вследствие наличия противопоказаний или непереносимости.
Для улучшения контроля гликемии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины и метформином, если диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией указанными препаратами не обеспечивают адекватный контроль гликемии.
Для улучшения контроля гликемии в комбинации с агонистом PPAR-? (например тиазолидиндионом), если диета и физические нагрузки в сочетании с агонистом PPAR? в качестве монотерапии не обеспечивают адекватный контроль гликемии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; период беременности и кормления грудью; сахарный диабет I типа; диабетический кетоацидоз.
Особые указания
Гипогликемия.
В клинических исследованиях применения препарата Янувия в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном, частота развития гипогликемии была низкой и подобной частоте развития гипогликемии при применении плацебо.
Прием препарата Янувия в комбинации с препаратами (такими как инсулин, производные сульфонилмочевины), что может быть причиной гипогликемии, не исследовали.
Применение у лиц пожилого возраста
Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не нужна. Поскольку данные по клинической безопасности ограничены, препарат следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте 75 лет.
Применение в период беременности и кормления грудью. Контролируемые клинические исследования препарата Янувия в период беременности не проводили, поэтому препарат не рекомендован для применения в период беременности.
Отсутствуют данные, экскретируется ли ситаглиптин в грудное молоко, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая возможность возникновения такого побочного явления, как сонливость, следует воздержаться от управления автотранспортными средствами или работы с другими механизмами.
