Форма выпуска, состав и упаковка
- р-р д/ин. 0,1 мг/мл амп. 1 мл, № 5
- Октреотид 0,1 мг/мл
№ UA/10778/01/01 от 22.06.2010 до 22.06.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Октреотид — синтетический октапептид, который является производным естественного гормона соматостатина и обладает сходным с ним фармакологическим действием при значительно большей его продолжительности. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.
У здоровых лиц октреотид подавляет:
- секрецию гормона роста, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией;
- секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином;
- секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином;
- у больных акромегалией снижает концентрацию гормона роста и/или соматомедина С в плазме крови. Клинически значимое снижение концентрации гормона роста (на 50% и более) отмечается почти у всех больных, а нормализация его уровня в плазме (менее 5 нг/мл) — примерно у половины больных. При этом у большинства больных снижается выраженность симптомов: головной боли, отечности кожи и мягких тканей, повышенного потоотделения, боли в суставах и парестезий. У больных с большой аденомой гипофиза октреотид может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
При карциноидных опухолях уменьшает выраженность таких симптомов, как приливы и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, гиперпродуцирующих вазоактивный интестинальный пептид (випомы), уменьшает тяжелую секреторную диарею и снижает сопутствующие нарушения электролитного баланса; может обусловить замедление или остановку прогрессирования опухоли (особенно метастазы в печень) и даже уменьшение ее размеров. Клиническое улучшение обычно сопровождается снижением (вплоть до нормального значения) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.
При глюканомах уменьшает некротизирующую мигрирующую сыпь, не оказывая при этом влияния на выраженность сахарного диабета и не приводя к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах.
При гастриномах, синдроме Золлингера — Эллисона (при монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов) снижает кислотопродукцию в желудке, концентрацию гастрина в плазме, уменьшает выраженность клинической симптоматики, в том числе приливов и диареи.
При инсулиномах снижает уровень иммунореактивного инсулина в крови (на период до 2 ч), при операбельных опухолях обеспечивает восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационный период; при неоперабельных доброкачественных и злокачественных опухолях обеспечивает контроль гликемии без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
При рефрактерной диарее в случае СПИДа приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 больных.
При операциях на поджелудочной железе снижает частоту послеоперационных осложнений (панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечениях из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановке кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневной выживаемости.
У больных с функциональными эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы Октрин вследствие его различных эндокринных эффектов влияет на ряд клинических признаков болезни.
Клиническое и симптоматическое улучшение наблюдается у пациентов, которые все еще имеют симптомы, связанные с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, которое может включать хирургию, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например, применение стрептозотоцина и флуороурацила.
У больных с опухолями, которые гиперпродуцируют рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октрин уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с угнетением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
Фармакокинетика. После п/к введения препарат быстро и полностью всасывается. Сmax в плазме достигается в пределах 30 мин. Связывание с белками плазмы составляет 65%. Связывание с форменными элементами крови — крайне незначительное. Объем распределения составляет 0,27 л/кг. Общий клиренс — 160 мл/мин. Период полувыведения после п/к инъекции составляет 100 мин. После в/в введения препарат выводится в две фазы (с периодами полувыведения 10 и 90 мин). Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, приблизительно 32% — в неизмененном виде с мочой. Снижение функции почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида, введенного п/к. Способность к элиминации может быть снижена у больных циррозом печени.
Дозировка
препарат обычно вводят п/к (инъекции болезненны). В отдельных случаях используют в/в капельное введение.
При акромегалии сначала препарат вводят п/к по 0,05–0,1 мг с интервалом 8–12 ч. Далее дозу уточняют на основании определения концентрации гормона роста, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1), клинической симптоматики и переносимости препарата. Обычно оптимальная суточная доза составляет 0,2–0,3 мг. Максимальная суточная доза — 1,5 мг.
Если в течение 3 мес лечения нет положительной динамики, лечение прекращают.
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы вводят п/к в начальной дозе по 0,05 мг 1–2 раза в сутки. Далее, учитывая клинический эффект (уровень опухолепродуцирующих гормонов, при карциноидных опухолях — уровень выделения с мочой 5-гидроксииндолуксусной кислоты), а также учитывая переносимость препарата, дозу можно постепенно увеличить до 0,1–0,2 мг 3 раза сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.
Поддерживающую дозу устанавливают индивидуально. Если на протяжении 1 нед лечения в максимально переносимой дозе улучшение не наступает (снижение выраженности приливов и диареи, концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), терапию следует прекратить.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводят п/к в дозе 0,1 мг за 1 час до лапаротомии, затем после операции вводят п/к по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Суточная доза обычно не должна превышать 0,75 мг для взрослых.
Для остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода препарат вводят в/в в виде продолжительной непрерывной инфузии в дозе 0,025 мг/час в течение 5 сут. Препарат разводят 0,9% изотоническим р-ром натрия хлорида.
При рефрактерной диарее у больных СПИДом препарат вводят п/к в начальной дозе 0,1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 нед лечения проявления диареи не исчезают, дозу следует увеличить индивидуально, вплоть до 0,25 мг 3 раза в сутки. Коррекцию дозы проводят с учетом динамики симптомов и переносимости препарата. Если в течение недели лечения в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки улучшения не наблюдается, терапию следует прекратить. На сегодняшний день нет данных, которые свидетельствовали бы, что у людей пожилого возраста снижено восприятие Октрина и для них нужно изменение режима дозирования.
У больных с циррозом печени наблюдалась хорошая переносимость Октрина, который применялся на протяжении 5 дней до 50 мкг/час в виде непрерывной в/в инфузии в связи с кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию AUC октреотида, который вводится путем п/к инъекции. Поэтому корректирование дозы Октрина не требуется.
Передозировка
возможны следующие симптомы: снижение ЧСС, спастическая боль в животе, ощущение пустоты в желудке, приливы крови к лицу. Сообщалось о таких побочных явлениях: аритмия, артериальная гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, гепатитный стеатоз, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
при одновременном приеме с препаратом следует учитывать:
- возможность снижения всасывания циклоспорина и замедления всасывания циметидина;
- возможность повышения биодоступности бромокриптина;
- необходимость корректирования доз применяемых мочегонных, блокаторов, ?-адренорецепторов, антагонистов кальция, инсулина, пероральных гипогликемизирующих препаратов;
- аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся с помощью ферментов цитохрома Р450, что, возможно, обусловлено угнетением гормона роста.
Поскольку нельзя исключить возможность такого влияния октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, которые метаболизируются, в соновном, при участии CYP 3А4, а также препараты с узким терапевтическим индексом (например хинидин, терфенадин).
Побочные действия
к наиболее частым побочным реакциям при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны ЖКТ, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия, запор, головокружение, локальная боль, появление желчных конкрементов, дисфункция щитовидной железы (например снижение уровня тиреостимулирующего гормона, общего Т4 и свободного Т4), диарея, нарушение переносимости глюкозы, рвота, астения и гипогликемия.
В единичных случаях побочные реакции со стороны ЖКТ могут напоминать острую кишечную непроходимость — прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, болезненность живота и мышечное напряжение.
Боль или ощущение острой боли, покалывание или жжение в месте п/к инъекции, с покраснением и отеком, редко длится более 15 мин. Местный дискомфорт может быть устранен в случае доведения температуры вводимого р-ра до комнатной перед инъекцией или путем введения меньшего объема более концентрированного р-ра.
Хотя выведение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение Октрином может приводить к развитию дефицита трофики вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Проявления побочных эффектов со стороны ЖКТ можно снизить, если не принимать пищу до или сразу после п/к введения Октрина; вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
Редко сообщалось о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни п/к введения Октрина и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, которые длительно п/к применяют Октрин, возможно развитие панкреатита, обусловленного желчнокаменной болезнью.
У пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом наблюдались такие изменения на ЭКГ: увеличение интервала Q–T, смещение оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж, R/S переход, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения волны ST–T. Взаимосвязь между этими явлениями и октреотида ацетатом не установлена, поскольку у многих из указанных пациентов в качестве основного имелось кардиологическое заболевание (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм; часто— диспепсия, рвота, вздутие живота, стеаторея, частые жидкие испражнения, обесцвечивание каловых масс.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто головокружение.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотериоз, дисфункция щитовидной железы (например снижение уровеня тиреостимулирующего гормона, общего Т4, свободного Т4).
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — холелитиаз; часто — холецистит, желчные конкременты, гипербилирубинемия
Нарушения метаболизма: очень часто — гипергликемия; часто — гипогликемия, нарушение переносимости глюкозы, анорексия; нечасто — дегидратация.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — боль в месте инъекции
Данные лабораторных исследований: часто — повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — зуд, кожная сыпь, алопеция.
Со стороны дыхательной системы: часто — диспноэ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто— брадикардия; нечасто— тахикардия.
Побочные реакции на препарат, которые были описаны в отдельных сообщениях.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергия/реакции гиперчувствительности.
Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.
Со стороны гепатобилиарной системы: острый панкреатит, острый гепатит без холестаза, холестатический гепатит; холестаз, желтуха, холестатическая желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия
Изменения лабораторних показателей: повышение уровня ЩФ, ?-глутамилтрансферазы.
Условия и сроки хранения
хранить в защищенном от света месте при температуре от 2–8 ?С.
Приготовленный р-р остается физически и химически стабильным в течение 24 ч при температуре не выше 25 ?С.
Показания
акромегалия — для контроля основных признаков заболевания и снижения уровня гормона роста (ГР) в плазме в тех случаях, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения и лучевой терапии. Октрин показан также для лечения больных акромегалией, которые отказались от операции или имеют противопоказания к ней, а также для кратковременного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не разовьется эффект.
Уменьшение симптомов, связанных с эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы:
- карциноидальные опухоли с наличием карциноидного синдрома;
- ВИПомы (опухоли, которые характеризуются гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида);
- глюкагономы;
- гастриномы/синдром Золлингера — Эллисона;
- инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии);
- соматолибериномы (опухоли, которые характеризуются гиперпродукцией релизинг-фактора гормона роста).
Октрин не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории больных.
Рефрактерная диарея у больных СПИДом. Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе. Остановка кровотечений и профилактика рецидивов кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени.
Противопоказания
детский возраст. Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.
Особые указания
препарат применяют под строгим наблюдением врача с проведением соответствующих лабораторных исследований.
При лечении больных с опухолью гипофиза, в случае увеличения размера опухоли и связанного с ним нарушения зрения, необходимо рассмотреть вопрос о применении других методов лечения.
При лечении больных с инсуломой выявлены существенные колебания концентрации глюкозы в крови, что можно снизить путем более частых введений препарата.
Частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ можно уменьшить, увеличивая время между введением препарата и приемом пищи.
П/к введение
Пациенты, которые самостоятельно вводят препарат с помощью п/к инъекции, должны получить точные инструкции от врача.
Для того чтобы уменьшить дискомфорт в месте введения, рекомендуется перед инъекцией довести температуру вводимого р-ра до комнатной. Необходимо избегать введения повторных инъекций в одно и то же место через короткий промежуток времени.
Ампулы следует открывать только перед введением, остатки препарата — утилизировать.
В/в инфузии
Разведенный р-р остается физически и химически стабильным на протяжении как минимум 24 ч при температуре не выше 25 ?С.
Общие
Поскольку опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста, иногда могут увеличиваться, вызывать серьезные осложнения (например сужение поля зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния всех пациентов. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтическая польза от снижения уровня гормона роста и нормализация концентрации инсулиноподобного фактора может восстановить фертильность у женщин с акромегалией.
Женщинам детородного возраста во время лечения октреотидом следует примененять адекватные методы контрацепции.
У пациентов, которые получают длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Нечасто сообщалось о случаях брадикардии. Может понадобиться коррекция дозы таких препаратов, как блокаторы ?-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости или электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
Перед началом терапии необходимо проведение УЗИ желчного пузыря пациента. В процессе лечения ультразвуковое исследование следует проводить каждые 6–12 мес. В случае выявления конкрементов вопрос назначения препарата необходимо решать с учетом соотношения польза/риск.
Опухоли гастоэнтеропакреатической эндокринной системы
Во время лечения опухолей гастроэнтеропанкреатической системы изредка может происходить внезапная потеря симптоматического контроля со стороны Октрина, сопровождающаяся быстрым возвратом тяжелых симптомов.
Метаболизм глюкозы
Учитывая тормозящее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, Октрин может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после приема пищи; в некоторых случаях вследствие хронического введения препарата может возникнуть персистирующая гипергликемия.
У пациентов с инсулиномами октреотид, вследствие его более сильной (по сравнению с инсулином) относительной способности подавлять секрецию гормона роста и глюкагона, а также вследствие короткой продолжительности его ингибиторного действия на инсулин, может повысить интенсивность и увеличить длительность гипогликемии. Эти пациенты дожны быть под строгим наблюдением в период начала терапии Октрином и во время каждого изменения дозирования.
Очевидные колебания концентрации глюкозы в крови могут быть снижены посредством более частого введения меньших доз.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом І типа от инсулина может быть снижена путем введения Октрина. У пациентов без диабета и с диабетом типа II с частично интактным резервом инсулина введение Октрина может привести к повышению гликемии после еды. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечение.
Варикоз вен пищевода
Поскольку эпизоды кровотечения из варикозных вен пищевода сопровождаются повышенным риском развития инсулинозависимого диабета и изменением необходимости в инсулине для пациентов с ранее существовавшим диабетом, необходимо проводить соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови.
Трофика
Октреотид может нарушать у некоторых больных всасывание диетических жиров.
У некоторых пациентов с авитаминозом витамина В12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина во время терапии Октрином.
Применение у людей пожилого возраста
Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости корректирования доз препарата у пациентов пожилого возраста.
Применение у пацентов с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию AUC октреотида, который вводится путем п/к инъекции. Поэтому корректирования дозы Октрина не требуется.
Несовместимость. Октреотида ацетат является нестабильным в р-рах для полного парентерального питания. Применять только указанные растворители, см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Применение в период беременности и кормления грудью. Опыт применения препарата для женщин в период беременности и кормления грудью отсутствует. Октрин можно назначать беременным женщинам только по жизненным показаниям. Неизвестно, проникает ли октреотид в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата в этот период кормление грудью необходимо прекратить.
Дети. Исследования относительно применения препарата в педиатрической практике не проводились. Поэтому применение Октрина для детей противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая, что при применении препарата могут возникать побочные реакции (головокружение и пр.), во время его приема следует воздерживаться от управления автотранспортом и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
