Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 25 мг, № 1, № 4
• Сильденафил 25 мг
Прочие ингредиенты: кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Grade 102), кальция дигидрофосфата дигидрат, магния стеарат, тальк очищенный, вода очищенная, спирт поливиниловый, макрогол, полиэтиленгликоль 3350, лак алюминиевый Пончо 4R, лецитин, титана диоксид, fD&C синий № 2, индигокармин лак алюминиевый, железа оксид красный (Е 172).
№ UA/8707/01/01 от 25.07.2008 до 25.07.2013
• табл. п/о 50 мг, № 1, № 4
• Сильденафил 50 мг
Прочие ингредиенты: кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция дигидрофосфата дигидрат, магния стеарат, тальк очищенный, вода очищенная, спирт поливиниловый, макрогол, полиэтиленгликоль 3350, лак алюминиевый Пончо 4R, лецитин, титана диоксид, fD&C синий № 2, индигокармин лак алюминиевый, железа оксид красный (Е 172).
№ UA/8707/01/02 от 25.07.2008 до 25.07.2013
• табл. п/о 100 мг, № 1, № 4
• Сильденафил 100 мг
Прочие ингредиенты: кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция дигидрофосфата дигидрат, магния стеарат, тальк очищенный, вода очищенная, спирт поливиниловый, макрогол, полиэтиленгликоль 3350, лак алюминиевый Пончо 4R, лецитин, титана диоксид, fD&C синий № 2, индигокармин лак алюминиевый, железа оксид красный (Е 172).
№ UA/8707/01/03 от 25.07.2008 до 25.07.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Пенимекс восстанавливает нарушенную способность к достижению и поддержанию эрекции полового члена и способствует возникновению естественного ответа на сексуальное возбуждение. Физиологический механизм эрекции полового члена заключается в высвобождении оксида азота (NO) в пещеристом теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц пещеристого тела и усилению кровотока в половом члене.
Сильденафил является высокоактивным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5), которая обеспечивает распад цГМФ в пещеристом теле.
Сильденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на пещеристое тело, однако усиливает релаксирующее действие NO в ткани пещеристого тела. При активации пути NO/цГМФ, что наблюдается при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ 5 под влиянием сильденафила приводит к повышению уровня цГМФ в пещеристом теле. Поэтому для достижения фармакологического эффекта сильденафила необходима адекватная сексуальная стимуляция.
При однократном приеме сильденафила внутрь в дозе до 100 мг препарат не вызывает клинически значимых изменений ЭКГ. Снижение АД связано с вазодилатирующим эффектом сильденафила, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов.
Фармакокинетика. Фармакокинетика сильденафила при приеме внутрь в рекомендуемых дозах (25–100 мг) является линейной. Концентрация сильденафила в плазме крови после перорального приема натощак достигает максимального значения на протяжении 30–120 мин (в среднем через 60 мин). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем 41% (25–63%).
При приеме Пенимекса с жирной пищей скорость всасывания снижается, время достижения Cmax в сыворотке крови повышается на 60 мин, а Cmax снижается в среднем на 29%. Объем распределения сильденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л/кг.
Сильденафил и его основной циркулирующий М-десметиловый метаболит приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации препарата. Сильденафил метаболизируется преимущественно под влиянием CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (неосновной путь) микросомальных изоферментов печени.
Основной циркулирующий метаболит образуется вследствие N-десметилирования сильденафила. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с сильденафилом, а его активность в отношении ФДЭ 5 составляет приблизительно 50% от активности исходного соединения.
Концентрация метаболита в плазме крови составляет почти 40% от таковой сильденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его T? — приблизительно 4 ч. Общий клиренс сильденафила из организма составляет 41 л/ч, а T? — 3–5 ч. После приема внутрь сильденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (примерно 80% введенной дозы) и в меньшей степени — с мочой (около 13% введенной дозы).
У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) отмечают снижение показателей клиренса сильденафила, а концентрация сильденафила и его N-десметилового метаболита приблизительно на 40% выше, чем у лиц молодого возраста (18–45 лет).
У пациентов с легкой и умеренно выраженной недостаточностью функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика сильденафила после приема внутрь в дозе 50 мг не меняется. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин) клиренс сильденафила снижается, что приводит к увеличению АUC (на 100%) и повышению Cmax в крови (на 88%) по сравнению с пациентами такого же возраста без нарушения функции почек.
У пациентов с легким и умеренно выраженным циррозом печени (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс сильденафила снижается, что приводит к увеличению АUC (на 84%) и повышению Cmax в плазме крови (на 47%) по сравнению с пациентами аналогичного возраста без печеночной недостаточности.
Дозировка
таблетки предназначены для перорального приема. Для реализации эффекта сильденафила необходимо половое возбуждение.
Взрослые. Рекомендованная доза для взрослых составляет 50 мг, которую принимают, при необходимости, приблизительно за 1 ч до сексуальной активности. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно повысить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендованная частота приема — 1 раз в сутки. Активность препарата может повышаться при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) режим дозирования не меняют.
Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатиніну ?30 мл/мин) клиренс сильденафила снижен, применение препарата необходимо начинать с дозы 25 мг.
Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс сильденафила снижен, например при циррозе, применение препарата следует начинать с дозы 25 мг.
Пациенты, которые применяют другие виды лечения. Учитывая степень взаимодействия у пациентов, получающих сопутствующую терапию ритонавиром, рекомендуется не превышать максимальную однократную дозу 25 мг сильденафила на протяжении 48 ч. Стартовую дозу 25 мг необходимо рекомендовать пациентам, получающим сопутствующее лечение ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол).
С целью снижения риска развития постуральной гипотензии необходимо достичь стабилизации состояния пациентов на фоне терапии блокаторами ?-адренорецепторов до применения Пенимекса. Кроме того, назначение препарата следует начинать с наиболее низких доз.
Дети. Не показан для применения у лиц в возрасте младше 18 лет.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста изменения дозирования не требуется.
Передозировка
проявляется ощущением жара, головокружением, гиперемией кожи лица, головной болью, нарушением четкости зрения, диспептическими явлениями, снижением АД. Лечение симптоматическое, диализ неэффективен.
Лекарственное взаимодействие
не рекомендуется одновременный прием Пенимекса с другими препаратами, которые применяют для лечения больных с эректильной дисфункцией.
Не рекомендуется одновременное назначение сильденафила и ритонавира, высокоспецифического ингибитора P450 (CYP). Сочетанный прием ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира на стадии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) с сильденафилом (100 мл) приводит к 300% повышению (в 4 раза) Cmax сильденафила и 1000% (111 раз) увеличению АUC сильденафила. При приеме других ингибиторов P450 уменьшается элиминация сильденафила, поэтому рекомендованная начальная доза его составляет 25 мг.
При одновременном применении сильденафила с неспецифическими ингибиторами CYP 3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин) снижается клиренс сильденафила. Циметидин в дозе 800 мг сочетанно с Пенимексом вызывает повышение концентрации сильденафила в плазме крови на 56%. В случае одновременного применения сильденафила в дозе 100 мг с эритромицином (500 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) наблюдается увеличение AUC сильденафила на 182%. Хотя частота развития побочных реакций при сочетанном приеме с ингибиторами CYP 3A4 у этих пациентов не возрастала, начальная доза сильденафила для этих пациентов должна составлять 25 мг.
Одновременное назначение саквинавира — ингибитора ВИЧ-протеазы, который является ингибитором CYP 3A4 (1200 мг 3 раза в сутки) и сильденафила (100 мг) вызывало повышение Cmax сильденафила в плазме крови на 140% и увеличение АUC на 210%. Сильденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Сильные ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол и итроконазол, проявляют более выраженное действие.
Однократный прием антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияет на биодоступность сильденафила.
Ингибиторы CYP 2C9 (такие как толбутамид, варфарин), ингибиторы CYP 2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты ?-адренорецепторов и стимуляторы метаболизма CYP 450 (такие как рифампицин, барбитураты) не влияют на фармакокинетику сильденафила.
Не выявлено влияния приема азитромицина в дозе 500 мг/сут на протяжении 3 дней на АUC, Cmax в плазме крови и время ее достижения, клиренс и T? сильденафила и его основных метаболитов.
Исследование in vitro на тромбоцитах человека свидетельствуют, что сильденафил усиливает антиагрегантные свойства натрия нитропруcсида.
Сильденафил при применении в дозе 50 мг не увеличивает продолжительность кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).
Благодаря влиянию на процесс обмена NO/цГМФ сильденафил усиливает гипотензивный эффект нитратов. Применение сильденафила одновременно с нитратами или другими донаторами NO противопоказано.
Одновременное применение блокатора ?-адренорецепторов доксазозина в дозе 4 мг и сильденафила в дозе 25 мг у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы содействует дополнительному снижению уровня систолического и диастолического АД на 7 мм. На протяжении 4 ч после приема препаратов отмечали нечастые случаи постуральной гипотензии.
Сильденафил (в дозе 50 мг) не увеличивает вираженность гипотензивного эффекта алкоголя (Cmax алкоголя в крови 80 мг/дл).
Побочные действия
Со стороны ЦНС: головокружение, эпилептический приступ, рецидив эпилептического приступа.
Со стороны органа зрения: боль в глазах, гиперемия глаз; аномальное зрение (затуманенность зрения, повышенная чувствительность к свету), хроматопсия (умеренной степени, транзиторная, главным образом цветное зрение).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация (ощущение сердцебиения), тахикардия, гипотензия, синкопе, носовые кровотечения.
Со стороны дыхательной системы: ринит.
Со стороны ЖКТ: рвота, диспепсия.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания).
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — пролонгированная эрекция и/или приапизм.
При применении препарата в дозах, превышающих рекомендованные, нежелательные эффекты были подобными, но возникали чаще.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
эректильная дисфункция.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к препарату;
• одновременное применение донаторов NO из-за возможности усиления их гипотензивного действия;
• заболевания, при которых сексуальная активность нежелательна (например тяжелые формы заболеваний сердечно-сосудистой системы, такие как нестабильная стенокардия или выраженная сердечная недостаточность);
• женщины;
• возраст до 18 лет.
Прием препарата противопоказан пациентам с потерей зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической оптической нейропатии независимо от того, произошло ли это вследствие приема ингибитора ФДЭ 5 или нет.
Безопасность сильденафила не изучалась в таких подгруппах пациентов, и поэтому его применение противопоказано: пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, с артериальной гипотензией (АД ?90/50 мм рт. ст.), с недавно перенесенным инсультом или инфарктом миокарда и известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое заболевание ФДЭ сетчатки).
Особые указания
для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное урологическое и общеклиническое обследование, в особенности у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых повышенная сексуальная активность нежелательна (например тяжелые формы ИБС и гипертонической болезни). Пенимекс обладает вазодилатирующим эффектом, результатом которого являлось незначительное и временное снижения АД, поэтому сильденафил усиливает гипотензивное действие органических нитратов.
Повышенную чувствительность к вазодилататорам отмечают у больных с левожелудочковой обструкцией (стеноз аорты, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия) и синдромом системной атрофии, которая проявляется нарушением вегетативного контроля АД.
Применение Пенимекса не влияет на сердечный выброс и кровоток в стенозированных коронарных артериях, а степень снижения систолического и диастолического АД в среднем составляет 6–9%. Прием препарата не влияет на толерантность к физической нагрузке у пациентов с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, если они постоянно принимают антиангинальные препараты (за исключением нитратов).
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата мужчинам с АГ и артериальной гипотензией.
К категории повышенного риска относятся пациенты с сопутствующей ИБС. Поскольку восстановление половой активности, в том числе увеличение количества половых контактов, может отрицательно повлиять на течение основного соматического заболевания или возникнуть необходимость в коррекции медикаментозной терапии.
Оценка соотношения польза/риск необходима пациентам с сердечной недостаточностью, низким ОЦК.
У некоторых пациентов с пигментным ретинитом отмечают генетически обусловленный дефект ФДЭ сетчатки; поскольку достаточного опыта применения сильденафила нет, назначать препарат таким пациентам необходимо с осторожностью.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, с осторожностью применяют у больных с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе (болезнь Пейрони) и у лиц с заболеваниями, которые содействуют развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).
Грейпфрутовый сок может привести к незначительному повышению уровня сильденафила в плазме крови.
Пенимекс не применяют у женщин.
Дети. Пенимекс не показан для применения у лиц в возрасте до 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не следует управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами до выяснения индивидуальной реакции на препарат (поскольку во время клинических испытаний сильденафила отмечали головокружение и нарушение зрения).
