Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. 25 мг, № 30
• Ламотригин 25 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмал гликолят, повидон 25, железа оксид желтый, магния стеарат.
№ UA/6296/01/01 от 19.04.2007 до 19.04.2012
• табл. 50 мг, № 30
• Ламотригин 50 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмалгликолят, повидон 25, железа оксид желтый, магния стеарат.
№ UA/6296/01/02 от 19.04.2007 до 19.04.2012
• табл. 100 мг, № 30
• Ламотригин 100 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмалгликолят, повидон 25, железа оксид желтый, магния стеарат.
№ UA/6296/01/03 от 19.04.2007 до 19.04.2012
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ламотригин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации. Ингибирует избыточное высвобождение нейромедиаторов, главным образом глутаминовой кислоты — возбуждающей аминокислоты, играющей ключевую роль в развитии эпилептических припадков.
Фармакокинетика. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч, время ее достижения может увеличиваться после приема пищи без изменения степени абсорбции. Имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме в дозе до 450 мг. Связывание с белками плазмы крови — около 55%. Объем распределения — 0,92–1,22 л/кг. Метаболизируется в печени при участии фермента глюкуронилтрансферазы с образованием N-глюкуронида. Клиренс у взрослых составляет в среднем 39±14 мл/мин, период полувыведения — 29 ч независимо от дозы препарата. Проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40–60% концентрации в плазме крови. Выводится главным образом в виде метаболитов (глюкуронидов) и частично (менее 10%) в неизмененном виде с мочой, около 2% — с калом.
При одновременном приеме с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени, период полувыведения уменьшается примерно до 14 ч, при сочетании с препаратами вальпроевой кислоты (ингибируют микросомальные окислительные ферменты печени) — увеличивается до 70 ч. Не оказывает влияния на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.
У детей в возрасте младше 12 лет клиренс ламотригина, рассчитанный по массе тела, выше, чем у взрослых, период полувыведения — меньше. Наиболее высокий клиренс у детей младше 5 лет. У пациентов молодого и пожилого возраста значимых отличий клиренса не отмечают.
У пациентов с ХПН средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг, у больных, находящихся на гемодиализе, — 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг — во время гемодиализа; средние значения периода полувыведения — 42,9, 57,4 и 13 ч соответственно. В течение 4-часового сеанса гемодиализа выводится около 20% ламотригина.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд—Пью) средние значения клиренса составляют 0,31; 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.
Дозировка
назначают внутрь независимо от приема пищи. Дозу, частоту и длительность применения подбирают индивидуально в зависимости от вида противоэпилептической терапии, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и полученного клинического эффекта. При любом изменении вида терапии (отмена или назначение других психотропных препаратов) следует принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики препарата.
Припадки при эпилепсии и синдроме Леннокса — Гасто
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет
Монотерапия. В течение первых 2 нед назначают 25 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед — 50 мг 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают каждые 1–2 нед на 50–100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Максимальная суточная доза — 500 мг.
Комбинированная терапия. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с неизвестным характером взаимодействия с ламотригином, например литием, бупропионом) или без них в течение первых 2 нед назначают 25 мг через день, на протяжении последующих 2 нед — 25 мг каждый день 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают на 25–50 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
При совместном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 нед назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед — 100 мг в 2 приема в сутки. Далее суточную дозу повышают на 100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 200–400 мг/сут в 1–2 приема. Максимальная суточная доза — 700 мг.
Дети в возрасте 2–12 лет
Для детей в возрасте 2–12 лет с впервые установленной эпилепсией начинать лечение с монотерапии Эпилепталом не рекомендуется. После достижения противосудорожного эффекта с помощью комбинированной противоэпилептической терапии одновременно применяемые с Эпилепталом препараты можно отменить. Для достижения оптимального терапевтического эффекта следует систематически корректировать дозу для детей в зависимости от изменения массы тела ребенка. Если рассчитанная доза препарата не соответствует целым таблеткам, следует принимать меньшее количество таблеток. Если рассчитанная доза препарата соответствует 1/2 таблетки, допускается прием 1 таблетки через день. Если рассчитанная доза препарата меньше 1/2 таблетки, следует использовать таблетки с более низкой дозировкой ламотригина.
Комбинированная терапия. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с неизвестным характером взаимодействия с ламотригином, например литием, бупропионом) или без них в течение первых 2 нед назначают 0,15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед — 0,3 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают максимально на 0,3 мг/кг массы тела каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 1–5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Максимальная суточная доза — 200 мг.
При совместном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 нед назначают 0,6 мг/кг массы тела в 2 приема в сутки, в течение последующих 2 нед — 1,2 мг/кг массы тела в 2 приема в сутки. Далее суточную дозу повышают на 1,2 мг/кг массы тела каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза — 400 мг.
Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте старше 18 лет
Режим дозирования у пациентов младше 18 лет не установлен.
При монотерапии или при совместном применении с препаратами с неизвестным характером взаимодействия с Эпилепталом (например литием, бупропионом) в течение первых 2 нед назначают 25 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед — 50 мг в сутки в 1–2 приема, на 5-й неделе — 100 мг в сутки в 1–2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й неделе составляет в среднем 200 мг (100–400 мг) в сутки в 1–2 приема.
При совместном применении с препаратами, ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например препараты вальпроевой кислоты), в течение первых 2 нед назначают 25 мг через день, в течение последующих 2 нед — 25 мг 1 раз в сутки, в течение 5-й недели — 50 мг в сутки в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й неделе обычно составляет 100 мг в сутки в 1–2 приема. Максимальная суточная доза — 200 мг.
При совместном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 нед назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед — 100 мг/сут в 2 приема, в течение 5-й недели — 200 мг/сут в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й неделе обычно составляет 300 мг/сут в 2 приема. При необходимости на 7-й неделе назначают 400 мг/сут в 2 приема.
В случае комбинированной терапии при достижении необходимой поддерживающей дозы ламотригина другие психотропные препараты могут быть отменены с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотригина. После отмены препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотригином следует сохранять поддерживающую дозу в среднем 200 мг/сут (100–400 мг) в 2 приема.
После отмены препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препараты вальпроевой кислоты), на 1-й неделе следует повысить исходную поддерживающую дозу ламотригина, но не более чем на 100 мг. При стандартной исходной поддерживающей дозе 100 мг/сут в течение первых 3 нед после отмены комбинированной терапии назначают по 200 мг/сут в 2 приема. При необходимости после 3 нед приема доза может быть повышена до 400 мг/сут.
После отмены препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени,
Эпилептал обычно назначают:
• при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут: на 1-й неделе — 200 мг/сут, на 2-й — 150 мг/сут, на 3-й и далее — 100 мг/сут;
• при исходной поддерживающей дозе 300 мг/сут: на 1-й неделе — 300 мг/сут, на 2-й — 225 мг/сут, на 3-й и далее — 150 мг/сут;
• при исходной поддерживающей дозе 400 мг/сут: на 1-й неделе — 400 мг/сут, на 2-й — 300 мг/сут, на 3-й и далее — 200 мг/сут.
Для оптимизации при лечении биполярных нарушений к монотерапии Эпилепталом можно применять дополнительно другие психотропные препараты с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотригина. В случае применения препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотригином следует сохранять поддерживающую дозу в среднем 200 мг/сут (100–400 мг) в 2 приема.
В случае применения препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препараты вальпроевой кислоты), Эпилептал назначают:
• при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут —100 мг/сут;
• при исходной поддерживающей дозе 300мг/сут — 150 мг/сут;
• при исходной поддерживающей дозе 400мг/сут — 200 мг/сут.
В случае применения препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, Эпилептал обычно назначают:
• при исходной поддерживающей дозе 100 мг/сут: на 1-й неделе — 100 мг/сут, на 2-й — 150 мг/сут, на 3-й и далее — 200 мг/сут;
• при исходной поддерживающей дозе 150 мг/сут: на 1-й неделе — 150 мг/сут, на 2-й — 225 мг/сут, на 3-й и далее — 300 мг/сут;
• при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут: на 1-й неделе — 200 мг/сут, на 2-й — 300 мг/сут, на 3-й и далее — 400 мг/сут.
Передозировка
Симптомы — головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нистагм, атаксия, нарушение сознания, кома.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, госпитализация пациента с проведением дезинтоксикационной терапии.
Лекарственное взаимодействие
препараты вальпроевой кислоты замедляют метаболизм Эпилептала, повышая период его полувыведения до 70 ч у взрослых и до 45–55 ч у детей. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, парацетамол ускоряют метаболизм Эпилептала, уменьшая период его полувыведения в 2 раза. Одновременное применение с карбамазепином повышает частоту таких побочных реакций, как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, тошнота, которые проходят при снижении дозы карбамазепина. При одновременном применении Эпилептала (100 мг/сут) с безводным глюконатом лития (2 г 2 раза в сутки, 6 дней) фармакокинетика лития не нарушается. Повторный прием бупропиона не оказывает значительного влияния на фармакокинетику Эпилептала, незначительно повышая концентрацию метаболита — глюкуронида ламотригина.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: часто (1%) — раздражительность, тревожность, головная боль, головокружение, усталость, сонливость, бессонница, нарушение равновесия, тремор, нистагм, атаксия; нечасто (‹1%) — агрессивность; редко (‹0,1%) — тик, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение, двигательные расстройства, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков.
Со стороны пищеварительной системы: часто (1%) — тошнота, рвота, диарея; редко (‹0,1%) — повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Аллергические реакции: синдром гиперчувствительности с такими проявлениями как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражения печени, кожные высыпания различной тяжести, полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Дерматологические реакции: часто (1%) — кожная сыпь (в основном макулопапулезная) с возможным образованием рубцов; редко (‹0,1%) — мультиформная экссудативная эритема, а также потенциально угрожающие жизни пациента синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны системы кроветворения: редко (‹0,1%) — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.
Со стороны органа зрения: часто (1%) — диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто (1%) — артралгии, боль в пояснице; редко (‹0,1%) — волчаночноподобный синдром.
Прочие: рабдомиолиз.
Условия и сроки хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Показания
эпилепсия у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет (в качестве дополнительной или монотерапии, при парциальных и генерализированных припадках, включая тонико-клонические, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса — Гасто).
Эпилепсия у детей в возрасте младше 12 лет (в качестве дополнительной терапии, при парциальных и генерализированных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса — Гасто).
Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов старше 18 лет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, возраст младше 2 лет.
Особые указания
начальная доза препарата и интенсивность ее повышения не должны превышать рекомендуемые из-за риска появления кожной сыпи. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется. При наличии у больных нарушений функции печени умеренной и тяжелой степени начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует снизить приблизительно на 50 и 75% с учетом клинического эффекта.
С особой осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности из-за риска накопления метаболита — глюкуронида ламотригина. При конечной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотригина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.
Клинических данных о применении Эпилептала в период беременности и кормления грудью недостаточно. Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, что обусловливает потенциальный риск развития врожденных дефектов у плода. Препарат проникает в грудное молоко. У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотригина в крови достигал терапевтического.
Кожная сыпь обычно появляется в первые 4–8 нед от начала применения ламотригина. В большинстве случаев кожные высыпания выражены незначительно, проявляются независимо от принятой дозы и являются проявлением синдрома гиперчувствительности. Вместе с тем отмечены несколько серьезных случаев (‹0,1%), потребовавших госпитализации пациента и отмены препарата (синдромы Стивенса — Джонсона и Лайелла, для которых характерна дозозависимость). Ранние признаки гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия и др.) могут проявляться и при отсутствии кожных высыпаний. Прием Эпилептала в этом случае следует отменить, если нет другой очевидной причины появления этих симптомов.
Резкая отмена препарата у больных эпилепсией может сопровождаться учащением припадков (синдром отмены). За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (синдром гиперчувствительности), дозу следует снижать постепенно в течение 2 нед. Во время клинических испытаний Эпилептала у пациентов с биполярными расстройствами резкая отмена препарата не вызывала повышения частоты или увеличения тяжести побочных реакций. У таких больных препарат можно отменять сразу.
Так как ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, то теоретически может влиять при длительном применении на метаболизм фолатов. Однако в клинических исследованиях даже при длительном применении ламотригин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема форменных элементов крови, концентрации фолатов в сыворотке крови (применение до 1 года) или эритроцитов (применение до 5 лет).
В период применения препарата пациентам необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
