Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 75 мг, № 30, № 90
• Клопидогрел 75 мг
№ UA/9390/01/01 от 15.02.2010 до 04.06.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Клопидогрел селективно подавляет связывание АДФ с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Поэтому тромбоциты, которые подверглись взаимодействию клопидогрела, меняются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. С первого дня применения в многократных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации при приеме суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. После повторного перорального приема дозы 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет около 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогрела, которые выводятся с мочой.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается приблизительно через 1 ч после приема.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в оксо-клопидогрел с дальнейшим гидролизом.
Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 2В6 и ЗА4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не определяется.
Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.
После применения пероральной дозы клопидогрела с меткой 4С приблизительно 50% выделяется с мочой и около 46% — с калом на протяжении 120 ч после приема. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.
Дозировка
взрослые и больные пожилого возраста. Пингель назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение максимальных доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения.
У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК >4 нед при этом заболевании не изучалась.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Передозировка
при передозировке клопидогрела может наблюдаться удлинения времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот клопидогрела не известен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.
Лекарственное взаимодействие
оральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина GPIIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения в связи с травмой, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина GPIIb/IIIa.
АСК. АСК не меняет ингибиторное действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки на протяжении 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения на фоне приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Гепарин. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
НПВП. Необходима осторожность при сочетанном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Отсутствует взаимодействие при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или их комбинацией.
Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела не меняется при сочетанном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не меняются при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогрела.
Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Побочные действия
побочные реакции распределены по системам органов и частоте их возникновения: часто (от >1/100 к <1/10), иногда (от >1/1000 к <1/100), редко (от >1/10 000 к <1/1000), очень редко (<1/10 000). Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.
Кровь и лимфатическая система Тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия
Иммунная система Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции
Галлюцинации, спутанность сознания
Нервная система Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение Изменение вкусового восприятияПсихиатрические нарушения
Патология глаз Кровотечение в участок глаза (конъюнктивальное, кровоизлияние в склеру, ретинальное)
Патология уха и лабиринта Головокружение
Сосудистые расстройства Гематома Тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Носовое кровотечение Кровотечения из респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит
Желудочно-кишечные расстройства Жудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Гепатобилиарная система Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Кожа и подкожная клетчатка Подкожное кровоизлияние Высыпания, зуд, внутрикожное кровоизлияние (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозные высыпания, крапивница, экзема, плоский лишай
Костно-мышечная система, соединительная ткань Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Почки и мочевыделительная система Гематурия Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общее состояние и реакции в месте введения Кровотечения в месте инъекции Лихорадка
Лабораторные исследования Удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке.
Показания
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
•больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позже чем через 6 мес после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
•больных с острым коронарным синдромом:
•с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
•с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ в комбинации с АСК (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Противопоказания
•повышенная чувствительность к клопидогрелу и другим компонентам препарата;
•тяжелая печеночная недостаточность;
•острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в сетчатку);
•наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы;
•недавно перенесенное или запланированное в ближайшие 7 дней оперативное вмешательство;
•период беременности и кормления грудью;
•возраст до 18 лет.
Особые указания
в связи с риском развития кровотечения и побочных эффектов со стороны системы кроветворения необходимо немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина GPIIb/IIIa или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечения. В случае планового хирургического вмешательства при отсутствии необходимости в применении антитромбоцитарных средств лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед назначением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного или внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) время кровотечения может увеличиваться и что они должны сообщать врачу о каждом случае непривычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП потенциально является угрожающим жизни состоянием и нуждается в немедленном лечении, в частности применении плазмафереза. В связи с недостаточностью данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Препарат Пингель содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует назначать этот препарат.
Пингель содержит масло касторовое гидрогенизированное, что может быть причиной расстройства желудка и диареи.
Период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. В период лечения рекомендуется прекратить кормление грудью.
Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен, поэтому он противопоказан детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат не влияет или незначительно влияет на деятельность, которая требует высокой скорости психических и физических реакций, принятие быстрого решения (например управление транспортными средствами, обслуживание машин и механизмов, работа на высоте и т.п.).
