Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 0,5 г + 0,5 г фл., № 1
• Цефоперазон 0,5 г
• Сульбактам 0,5 г
№ UA/10227/01/01 от 10.11.2009 до 10.11.2014
• пор. д/п ин. р-ра 1 г + 1 г фл., № 1
• Цефоперазон 1 г
• Сульбактам 1 г
№ UA/10227/01/02 от 10.11.2009 до 10.11.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Празон-С — двухкомпонентный препарат, в состав которого входят два действующих вещества: цефоперазон и сульбактам. Антибактериальным компонентом препарата является цефоперазон — цефалоспорин третьей генерации, которая действует против чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не имеет реальной антибактериальной активности, кроме действия против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах выявили наличие у сульбактама свойств необратимого угнетения наиболее важных бета-лактамаз, продуцирующихся микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.
Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на целостных штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся значительно более чувствительными к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона.
Комбинация сульбактама и цефоперазона является активной против всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов (снижение минимальных подавляющих концентраций комбинации приблизительно в 4 раза по сравнению с таковыми концентрациями для каждого компонента отдельно) против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae; виды Bacteroides; Acinetabacter calcoaceticus; Enterobacter aerogens; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus.
Сульбактам/цефоперазон проявляет in vitro активность против широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus; штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу; Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pneumoniae (преимущественно Diplococcus pneumoniaе); Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В); большинство других видов бета-гемолитических стрептококков; многие виды Streptococcus faecalis (энтерококки).
Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli; виды Klebsiella; виды Enterobacter; виды Citrobacter; Haemophilus influenzae; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Morganella morganii (преимущественно Proteus morganii); Providencia rettgeri (преимущественно Proteus rettgeri); виды Providencia; виды Serratia (включая S. marcescens); виды Salmonella и Shigella; Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas; Acinetobacter calcoaceticus; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis; Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы:
Грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium).
Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella).
Грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).
Фармакокинетика. Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, полученных при введении препарата сульбактам/цефоперазон, выделяется почками. Большая часть дозы цефоперазона выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний Т1/2 сульбактама равняется 1 ч, а цефоперазона — 1,7 ч. Концентрации в плазме пропорциональны введенной дозе. Связывание с белками плазмы цефоперазона составляет 82–93%. Связывание с белками плазмы сульбактама — 40%.
Средние значения Сmax сульбактама и цефоперазона после введения 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в/в на протяжении 5 мин составляют соответственно 130,2 и 236,8 мкг/мл. И сульбактам, и цефоперазон подлежат интенсивному распределению в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.
У детей средний Т1/2 сульбактама колебался от 0,91 до 1,42 ч, а цефоперазона — от 1,44 до 1,88 ч.
Данные относительно любого фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при их совместном применении в форме препарата сульбактам/цефоперазон отсутствуют.
Цефоперазон в значительной мере выделяется с желчью. Т1/2 цефоперазона из сыворотки крови и выделение с мочой обычно удлиняются у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже в случаях тяжелого нарушения функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации, в то время как Т1/2 препарата в сыворотке возрастает только в 2–4 раза.
Дозировка
перед применением препарата нужно провести кожные пробы на переносимость. Празон-С назначают в/в или в/м.
Дозы нужно вводить каждые 12 ч.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 8 г (то есть количество цефоперазона равняется 4 г). У пациентов, которые получают Празон-С, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона.
Соотношение
Празон-С (г) 1:1 Активность сульбактама (г) 2 – 4 Активность цефоперазона (г) 1 – 2 1 – 2
Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г, рекомендованная максимальная доза цефоперазона — 8 г.
Дозы нужно вводить каждые 12 ч.
Курс лечения Празоном-С определяет врач, исходя из клинического состояния пациента и заболевания, по поводу которого проводится лечение.
Применение при нарушении функции печени. Коррекция дозы может быть необходимой в случае тяжелой обструктивной желтухи и тяжелых заболеваний печени или если эти обе патологии сопровождаются нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме и при необходимости — соответствующая коррекция дозы. В случаях отсутствия тщательного контроля за концентрацией препарата в плазме крови расчет суточной дозы Празона-С проводится по цефоперазону, поскольку сульбактам выводится преимущественно почками. Доза цефоперазона в таких случаях не должна превышать 2 г в сутки.
Применение при нарушении функции почек. Дозовый режим при применении Празона-С для лечения пациентов со значительным снижением функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин) подлежит коррекции, поскольку у больных с нарушением функции почек сниженный клиренс сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин нужно назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 2 г сульбактама), а пациентам с клиренсом креатинина ?15 мл/мин нужно назначать сульбактам в максимальной дозе 500 мг, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 1 г сульбактама).
Фармакокинетический профиль сульбактама существенно нарушается при применении гемодиализа. Т1/2 цефоперазона из плазмы при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, дозовый режим при применении диализа должен подлежать коррекции.
Применение для лечения детей. Для детей рекомендован такой суточный дозовый режим Празона-С:
Соотношение
Празон-С (г/кг/сут) 1:1 Активность сульбактама (мг/кг/сут) 40–80 Активность цефоперазона (мг/кг/сут) 20–40 20–40
Дозы нужно вводить каждые 6–12 ч в равной дозе.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 100 мг/кг при применении соотношения 1:1. Дозу нужно вводить, распределяя ее на 2–3 раза.
Грудным детям 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза для детей грудного возраста не должна превышать 80 мг/кг.
В/в применение. Для капельной инфузии содержимое одного флакона препарата Празон-С нужно растворить в соответствующем количестве 5% р-ра декстрозы или 0,9% р-ра натрия хлорида или стерильной воды для инъекций, а затем перед применением развести до 200 мл аналогичным р-ром с дальнейшим введением на протяжении 15–60 мин.
Общая доза (г) 1,0 Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон (г) 0,5+0,5 Объем растворителя 3,4 Максимальная конечная концентрация (мг/мл) 125+125
Общая доза (г) 2,0 Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон (г) 1,0+1,0 Объем растворителя 6,7 Максимальная конечная концентрация (мг/мл) 125+125
Празон-С совместим с водой для инъекций, 5% р-ром декстрозы, 0,225% солевым р-ром и 0,9% р-ром натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазона и 10 мг сульбактама на 1 мл и до 125 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.
Р-р Рингера лактата является приемлемым р-ром для разведения в/в инфузии, но не для первичного разведения.
Для в/в инъекции содержимое флакона разводят, как описано выше, и вводят на протяжении не менее 3 мин.
В/м применение. Лидокаина хлорид является приемлемым р-ром для разведения при в/м применении, но не для первичного разведения. В случае применения лидокаина необходимо проводить пробы на переносимость.
Передозировка
передозировка препарата проявляется усилением проявлений его побочных эффектов, судорогами. Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из системы циркуляции путем гемодиализа, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с веществами, которые используются при лабораторных анализах. Ложноположительная реакция на глюкозу в моче может быть выявлена при применении для определения глюкозурии р-ра Бенедикта или Фелинга.
Несовместимость. Р-ры Празона-С и аминогликозидов не следует непосредственно смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если необходима комбинированная терапия Празона-С и аминогликозидов, нужно применять их последовательную раздельную капельную инфузию с применением отдельной вторичной в/в трубочной системы, при этом первичная в/в трубочная система должна быть тщательно промыта соответствующим р-ром в перерыве между инфузиями указанных препаратов. Также целесообразно, чтобы на протяжении суток интервалы между введениями Празона-С и аминогликозидов были, по возможности, наиболее длительными.
Побочные действия
большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не влияют на продолжение лечения. При применении выявлены следующие побочные эффекты.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.
Со стороны кожи: макулопапулезная сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона. Развитие указанных реакций наиболее вероятно у пациентов с наличием аллергии, в частности на пенициллины в анамнезе.
Со стороны системы крови: встречались случаи незначительного снижения количества нейротрофилов. Как и у других бета-лактамных антибиотиков, при продолжительном применении возможно развитие обратимой нейтропении. У некоторых лиц в ходе лечения может оказаться положительный прямой тест Кумбса. Может наблюдаться снижения уровня гемоглобина, гематокрита, эозинофилия, тромбоцитопения и гипопротромбинемия.
Другие проявления: головная боль, лихорадка, боль в месте инъекции, мышечные подергивания.
Изменение лабораторных показателей: отмечалось непостоянное повышение уровня трансаминаз крови АлАТ, АсАТ, ЩФ и билирубина.
Местные реакции: боль в месте инъекции, флебит в месте инфузии.
Отмечались также: аллергические реакции в виде кожных проявлений или анафилактической реакции (в частности шока).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, васкулит.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 30 °С.
Показания
лечение инфекций, вызванных чувствительными к комбинации цефоперазон/сульбактам микроорганизмами (как монотерапия, так и в составе комплексной антибактериальной терапии):
- инфекции дыхательных путей (пневмония, в том числе госпитальная, вызванная полирезистентными возбудителями, аспирационная пневмония, бронхит, гнойный эндобронхит, эмпиема легких, абсцесс легких);
- перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
- инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, абсцесс почки, апостематозный нефрит, цистит);
- септицемия;
- менингит;
- инфекции кожи и мягких тканей (абсцесс, флегмона, инфицированные раны, язвы, инфицированные свищи, гангрена конечностей; гнойно-воспалительные заболевания параректальной клетчатки);
- инфекции костей и суставов (бактериальный артрит, остеомиелит);
- воспалительные заболевания малого таза, эндометрит, гонорея;
- инфекции мочеполовой системы у мужчин — простатит, орхит, эпидидимит.
Противопоказания
повышенная чувствительность к цефоперазону, сульбактаму, другим цефалоспоринам.
Особые указания
существуют сообщения о развитии тяжелых анафилактических реакций у пациентов, которые получали терапию бета-лактамными антибиотиками или другими цефалоспоринами.
Возникновение таких реакций вероятнее у лиц с перекрестной гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение.
Лечение цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, связан, вероятно, с угнетением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при фиброзе желчного пузыря) и лиц, которые продолжительное время находятся на парентеральном (в/в) питании. У таких пациентов необходимо контролировать протромбиновое время. Аналогичный контроль нужно осуществлять у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами. В указанных случаях нужно назначать прием экзогенного витамина К.
Продолжительное лечение Празоном-С может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В процессе лечения пациенты должны находиться под сторогом врачебным наблюдением. Необходимо контролировать в процессе лечения функцию почек, печени и системы кроветворения.
Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и на протяжении 5 дней после лечения цефоперазоном отмечались такие реакции, как гиперемия лица, повышенная потливость, головная боль, тахикардия. Пациентам следует избегать употребления алкогольных напитков при применении Празона-С. При использовании искусственного питания (перорального или парентерального) р-ры, содержащие этанол, применять не следует.
Применение при нарушении функции почек. У пациентов с нарушением функции почек разной степени при применении Празона-С общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечается существенное увеличение Т1/2 сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на Т1/2, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Каких-либо изменений в фармакокинетике цефоперазона у больных с почечной недостаточностью не выявлено.
Применение при нарушении функции печени. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей Т1/2 цефоперазона в плазме обычно удлиняется, а выделение с мочой увеличивается. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи определяются терапевтические концентрации цефоперазона, а Т1/2 в плазме увеличивается в 2–4 раза.
В случаях тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или при наличии сопутствующих нарушений функции почек может быть необходима коррекция дозы.
Применение у людей пожилого возраста. При применении как сульбактама, так и цефоперазона, наблюдались удлинение Т1/2, снижение общего клиренса и увеличение объема распределения по сравнению с данными, полученными у добровольцев молодого возраста. При возрастном физиологическом снижении функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
Несовместимость. Первичное разведение р-ром Рингера лактата не рекомендовано, поскольку эта смесь является несовместимой. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении р-ром Рингера лактата. Для растворения нужно использовать стерильную воду для инъекций. При дальнейшем разведении нужно применять двухэтапный процесс, при котором стерильная вода для инъекций в дальнейшем разводится р-ром Рингера лактата до концентрации сульбактама 5 мг/мл (используется разведение 2 мл первичного р-ра в 50 мл или 4 мл первичного р-ра в 100 мл р-ра Рингера лактата).
Первичное разведение 2% ра-ром лидокаина не рекомендовано, поскольку эта смесь является несовместимой. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении 2% р-ром лидокаина хлорида. Для растворения нужно применять стерильную воду для инъекций. Для достижения концентраций цефоперазона 250 мг/мл или выше при дальнейшем разведении нужно применять двухэтапный процесс, при котором стерильная вода для инъекций в дальнейшем разводится 2% р-ром лидокаина для получения р-ра, содержащего до 250 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл в 0,5% р-ре лидокаина хлорида.
Применение в период беременности и кормления грудью. Контролируемых исследований в период беременности у женщин не проводилось. Препарат можно применять в период беременности только с учетом соотношения польза/риск.
В грудное молоко проникает только небольшая часть введенной дозы сульбактама и цефоперазона. При назначении Празона-С женщинам в период кормления грудью нужно прекратить грудное кормление.
Дети. Фармакокинетика компонентов препарата Празон-С в педиатрической группе пациентов не имеет существенных отличий по сравнению со взрослыми лицами.
Исследований относительно применения у недоношенных грудных детей или новорожденных в возрасте до 1 нед не проводилось. Поэтому до начала лечения недоношенных грудных детей или новорожденных нужно тщательно оценить потенциальную пользу и вероятный риск терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой маловероятно.
