Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/плен. оболочкой 150 мг, № 7, № 14, № 28
- Алискирен 150 мг
№ UA/8441/01/01 от 04.07.2008 до 04.07.2013
- табл. п/плен. оболочкой 300 мг, № 7, № 14, № 28
- Алискирен 300 мг
№ UA/8441/01/02 от 04.07.2008 до 04.07.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Алискирен является активным при пероральном введении непептидным мощным селективным ингибитором ренина у человека. Алискирен специфически достигает ренин-ангиотензиновой системы (РAС), блокируя тем самым превращение ангиотензина в ангиотензин I (Ang I) и снижая уровень активности ренина плазмы крови, (Ang I) и ангиотензина II (Аng II).
Ренин выделяется почками в ответ на снижение ОЦК и ренальной перфузии. Это инициирует цикл, вовлекающий РАС и гомеостатическую обратную связь. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием неактивного декапептида Аng I. Ang I превращается в активный октапептид Аng II с помощью АПФ. Аng II представляет собой мощный вазоконстриктор и обеспечивает высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний. Он также усиливает секрецию альдостерона и реадсорбцию ионов натрия.
Одновременно эти эффекты приводят к повышению АД. Постоянное повышение уровня Аng II приводит к экспрессии маркеров и медиаторов воспаления и фиброзу, которые обусловливают в результате поражение органа. Аng II также ингибирует высвобождение ренина, что оказывает негативное обратное влияние на систему. Повышение активности ренина плазмы крови в той или иной степени приводит к повышению сердечно-сосудистого риска у пациентов с нормо- или гипотензией.
Все агенты, ингибирующие эту систему, включая ингибиторы ренина, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови.
Когда такое повышение возникает при лечении ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина, оно сопровождается повышением уровня активности ренина плазмы крови.
Воздействие алискирена нейтрализует эффект обратной связи. В результате при применении алискирена в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами снижается уровень активности ренина плазмы крови, Ang I и Ang II. Лечение препаратом Расилез снижает активность ренина плазмы крови у пациентов с АГ. В клинических испытаниях снижение активности ренина плазмы крови составляло 50–80%. Аналогичное снижение установлено при комбинировании алискирена с другими антигипертензивными препаратами.
У пациентов Расилез вызывает дозозависимое длительное снижение систолического и диастолического АД. Введение Расилеза в дозах 150 и 300 мг 1 раз в сутки обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч (преимущество эффект сохраняется ранним утром), при среднем пике необходимого соотношения по диастолическому отклику около 98% при дозе 300 мг. Через 2 нед отмечают 85–90% максимального эффекта снижения АД. Эффект снижения АД сохраняется у пациентов, получавших лечение в течение года, что было установлено в рандомизированных исследованиях. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений обратного влияния на АД или уровень активности ренина плазмы крови.
В контролируемых исследованиях у получавших лечение пациентов не отмечено проявления гипотензии первой дозы и влияния на уровень пульса. У пациентов с неосложненной АГ, получающих монотерапию препаратом Расилез, редко отмечали избыточную гипотензию (0,1%).
Гипотензия также не была распространена (?1%) при комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами.
В контролируемых исследованиях эффект снижения АД с помощью Расилеза в комбинации с гидрохлоротиазидом или рамиприлом был аддитивным при хорошей переносимости комбинации.
Для комбинации Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом отмечено уменьшение выраженности кашля (как проявление побочного эффекта) по сравнению с рамиприлом (алискирен/рамиприл — 1,8% по сравнению с рамиприлом — 4,7%).
Алискирен в дозе 150 мг также обладает аддитивным эффектом снижения АД и хорошо переносится пациентами с неадекватной реакцией на блокатор кальциевых каналов амлодипин в дозе 5 мг. Эффективность была аналогична таковой при дозе амлодипина 10 мг, но эффект уменьшения отеков был выше у алискирена (алискирен/амлодипин — 2,1% по сравнению с амлодипином — 11,2%). Переносимость при сочетанном применении с блокатором рецепторов ангиотензина вальзартаном была хорошей.
По эффективности снижения АД Расилез подобен антигипертензивным препаратам других классов, включая ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов.
Сравнение антигипертензивного эффекта Расилеза и гидрохлоротиазида проводили в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (с целенаправленным добавлением амлодипина). Через 12 нед монотерапии алискиреном в дозе 300 мг/сут и монотерапии гидрохлоротиазидом 25 мг/сут снижение АД (систолическое/диастолическое) по сравнению с исходным составляло 17,0/12,3 мм рт. ст. для алискирена и 14,4/10,5 мм рт. ст. для гидрохлоротиазида. В конце исследования снижение АД (систолическое/диастолическое) по сравнению с исходным составляло 19,6/14,2 мм рт. ст для алискирена и 17,9/13,0 мм рт. ст. для гидрохлоротиазида.
У пациентов с АГ на фоне сахарного диабета монотерапия Расилезом была эффективной и безопасной. В комбинации с рамиприлом Расилез обеспечивает дополнительное снижение АД. У пациентов с АГ на фоне ожирения, у которых лечение гидрохлоротиазидом было неэффективным, введение в схему лечения Расилеза дает дополнительное снижение АД по сравнению с применением в схеме комбинированной терапии ирбесартана или амлодипина.
Антигипертензивный эффект Расилеза не зависит от возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности пациентов.
Фармакокинетика. После перорального введения алискирена максимальная концентрация в плазме крови достигается спустя 1–3 ч. Абсолютная биодоступность алискирена составляет 2,6%.
Пища снижает максимальную концентрацию и экспозицию (AUC) алискирена, но минимально влияет на фармакодинамику, так что препарат можно применять независимо от приема пищи.
Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5–7 дней после начала приема 1 раз в сутки, равновесный уровень приблизительно в 2 раза выше, чем при начальной дозе.
После перорального применения алискирен обычно системно распределяется. После в/в введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что указывает на то, что алискирен интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Связывание алискирена с белками плазмы крови умеренное (47–51%) и не зависит от концентрации.
Средний период полувыведения составляет около 40 ч (34–41 ч). Алискирен выводится в основном в неизмененном виде с калом (91%). Около 1,4% общей пероральной дозы подвергается метаболизму, который осуществляется посредством фермента CYP 3A4. Приблизительно 0,6% дозы после перорального приема выводится с мочой. После в/в введения средний клиренс в плазме крови составляет около 9 л/ч.
Максимальные концентрации и экспозиция (AUC) алискирена возрастают линейно при повышении дозы в диапазоне 75–600 мг.
Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушенной функцией почек.
Оценивали фармакокинетику алискирена у пациентов с почечной недостаточностью разной степени. Относительная максимальная концентрация и AUC алискирена у пациентов с нарушением функции почек выше в 0,8–2 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц после введения 1 дозы и в равновесном состоянии. С другой стороны, такие изменения не коррелируют с выраженностью нарушения функции почек. Для пациентов со слабым и тяжелым нарушением функции почек не требуется коррекции дозы, однако применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек необходимо проводить с особой осторожностью и под строгим контролем.
Дозировка
АГ
Начальная рекомендуемая доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз в сутки.
Пациентам, АД которых адекватно не контролируется, доза может быть повышена до 300 мг 1 раз в сутки.
Существенный антигипертензивный эффект развивается на протяжении 2 нед (85–90%) после начала терапии при суточной дозе 150 мг.
Расилез можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Препарат применяют независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции начальной дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек независимо от степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени независимо от степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется.
Передозировка
существуют ограниченные данные о передозировке у человека. Наиболее характерным проявлением передозировки может быть гипотензия, обусловленная антигипертензивным эффектом алискирена. При возникновении симптоматической гипотензии необходимо проводить поддерживающую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Раcилез обладает небольшой способностью к взаимодействию с другими лекарственными препаратами.
Были проведены клинические фармакокинетические исследования взаимодействия с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбид-5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом — взаимодействия с данными препаратами не установлено.
При сочетанном введении алискирена со следующими препаратами приводит к 20–30% изменению максимальной концентраци или AUC алискирена: с вальзартаном — снижение на 28%, метформином — снижение на 28%, амлодипином — повышение на 29% или циметидином — повышение на 19%. Одновременное введение алискирена не оказывает существенного влияния на фармакокинетику аторвастатина, вальзартана, метформина или амлодипина. Таким образом, при сочетанном введении алискирена с последними из указанных препаратов не требуется коррекции дозы.
CYP 450 взаимодействия. Алискирен не ингибирует изоферменты CYP 450 (CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С29, 2D6, 2Е1 и CYP 3А). Алискирен не индуцирует CYP 3А4. Препарат в минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома Р450, поэтому не предполагаются взаимодействия с веществами, которые ингибируют, индуцируют или метаболизируются этими ферментами.
Р-гликопротеин взаимодействия. Множественная лекарственная резистентность ген1/1а/1b (MDR1/Mdr1a/1b) к Р-гликопротеину (Pgp) была выявлена как главная система, вовлеченная в абсорбцию и диспозицию алискирена в доклинических исследованиях. Потенциал для взаимодействий субстанций с Pgp возможно зависит от степени ингибирования этого транспортера.
Р-гликопротеин субстраты и слабоумеренные ингибиторы. Никаких взаимодействий с атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином не отмечено.
Р-гликопротеин мощные ингибиторы. При введении алискирена (300 мг) с аторвастатином (80 мг) равновесная максимальная концентрация или AUC алискирена увеличивается на 50%.
Сочетанное применение кетоконазола (200 мг) с алискиреном (300 мг) приводило к 80% повышению уровня алискирена в плазме крови (AUC и максимальной концентрации).
Доклинические исследования показывают, что одновременное применение алискирена и кетоконазола увеличивает гастроинтестинальную абсорбцию алискирена и уменьшает выделение с желчью. Изменение плазменного уровня алискирена в присутствии аторвастатина или кетоконазола ожидалось в пределах уровня, который был бы достигнут, если бы доза алискирена была удвоена. Было определено, что алискирен в дозе до 600 мг или вдвое выше рекомендуемой терапевтической дозы хорошо переносился в контролируемых клинических исследованиях. В результате проводить коррекцию дозы алискирена нет необходимости.
Р-гликопротеин очень мощные ингибиторы. Изучение взаимодействия однократной дозы, проводимое на здоровых добровольцах, показало, что циклоспорин (200 и 600 мг) повышает максимальную концентрацию алискирена (75 мг) приблизительно в 2,5 раза и AUC приблизительно в 5 раз. Поэтому сочетанное применение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.
Фуросемид. При одновременном введении алискирена с фуросемидом AUC и максимальная концентрация фуросемида снижаются на 28 и 49% соответственно. Поэтому в начале применения и коррекции терапии фуросемидом рекомендуется контроль функции выделения с целью исключения возможного снижения выделения алискирена в клинических ситуациях, связанных с перегрузкой объемом.
Калий и калийсберегающие диуретические средства. Учитывая опыт применения с другими препаратами, влияющими на РАС, одновременное применение алискирена со следующими лекарственными средствами может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови: калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий. При необходимости сочетанного применения такой комбинации следует проявлять осторожность и проводить контроль содержания калия в сыворотке крови.
Побочные действия
безопасность применения Расилеза оценивали у 7800 пациентов, среди которых 2300 пациентов получали лечение 6 мес, а около 1200 — 1 года. Выраженность побочных реакций не связана с полом, возрастом, массой тела или расовой принадлежностью. Лечение Расилезом в дозе до 300 мг/сут хорошо переносилось при общей выраженности побочных явлений близкой к плацебо.
Побочные эффекты обычно слабые и транзиторные и редко требуют прекращения терапии. Среди них наиболее распространенным является диарея.
Для Расилеза не характерно появление сухого кашля, что типично для ингибиторов АПФ. Уровень выраженности кашля аналогичен у пациентов, получающих плацебо (0,6%) и Расилез (0,9%).
При лечении Расилезом отмечали появление ангионевротического отека. В контролируемых клинических испытаниях при лечении Расилезом ангионевротический отек возникал редко, на уровне, сравнимом с лечением плацебо или гидрохлоротиазидом. Пациенты должны прекратить лечение и сообщить врачу о любых аллергических проявлениях (особенно о затруднении дыхания и глотания, отеке лица, конечностей, глаз, губ, языка).
Желудочно-кишечные нарушения: часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — кожная сыпь.
Лабораторные показатели. В контролируемых клинических испытаниях с применением Расилеза редко выявляли значительные изменения стандартных лабораторных показателей. В клинических испытаниях у пациентов с АГ Расилез не оказывал клинически значимого влияния на показатели общего ХС, ЛПВП, ТГ (натощак), глюкозы (натощак) или мочевой кислоты.
Гемоглобин и гематокрит. Отмечали небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение приблизительно на 0,05 ммоль/л или 0,16 об.% соответственно). Никто из пациентов не прекратил лечение в связи с анемией. Такой эффект также выявляли при применении других препаратов, действующих на РАС, таких как ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина.
Калий сыворотки крови. У пациентов с эссенциальной АГ, которым был проведен курс монотерапии Расилезом, повышение уровня калия в сыворотке крови было минимальным и отмечалось редко (0,9% по сравнению с 0,6% для плацебо). Однако в одном исследовании, в котором Расилез применяли в комбинации с ингибитором АПФ у пациентов с сахарным диабетом, повышение уровня калия в сыворотке было более распространено (5,5%). Поэтому как и для любого другого препарата, воздействующего на РАС, для принимающих Расилез пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проведение регулярного контроля содержания электролитов и состояния функции почек.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 30 °С.
Показания
АГ.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из ингредиентов препарата; период беременности и кормления грудью; дети в возрасте до 18 лет.
Особые указания
Пациенты со снижением содержания натрия и/или сниженным внутрисосудистым объемом. У пациентов со значительным дефицитом содержания солей и/или снижением внутрисосудистого объема (например при применении диуретиков в высоких дозах) после начала применения Расилеза может наступить симптоматическая гипотензия. До начала введения Расилеза это состояние следует откорригировать или начинать лечение под строгим медицинским контролем.
Нарушение функции почек. В клинических исследованиях действие Расилеза не изучали у пациентов с АГ и тяжелым нарушением функции почек (креатинин ?150 мкмоль/л для женщин и ?177 мкмоль/л для мужчин и/или установленная скорость внутриклубочковой фильтрации 30 мл/мин), у пациентов, находящихся на гемодиализе, с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией. Из-за ограниченности информации о безопасности применения Расилеза у таких больных необходима осторожность при его применении у пациентов с АГ и тяжелым нарушением функции почек. Прием препаратов, влияющих на РАС, может у таких пациентов повышать уровень калия, сывороточный креатинин и азот мочевины крови, следовательно, аналогичный эффект можно ожидать и в результате применения Расилеза.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении Расилеза у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или со стенозом артерии единственной почки.
Применение в период беременности или кормления грудью. Поскольку специальных клинических исследований не проводили, алискирен не рекомендован для применения в период беременности или женщинам, планирующим беременность. Врачи, назначающие любые препараты, влияющие на РАС, должны предупреждать женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске воздействия этих препаратов на беременность. При установленной беременности применение Расилеза следует немедленно прекратить.
Не установлено, проникает ли алискирен в грудное молоко. Из-за потенциального отрицательного влияния на новорожденного применение Расилеза не рекомендуется у женщин в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Расилеза у детей и подростков (в возрасте младше 18 лет) не изучалась, поэтому Расилез не рекомендуется применять для лечения детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния на способность к управлению транспортными средствами и техническими устройствами не проводили.
