Форма выпуска, состав и упаковка
• р-р д/ин. 1000 МЕ шприц-тюбик 0,3 мл, № 6
• Эпоэтин бета 1000 МЕ
№ UA/5146/01/01 от 29.09.2006 до 29.09.2011
• р-р д/ин. 2000 МЕ шприц-тюбик 0,3 мл, № 6
• Эпоэтин бета 2000 МЕ
№ UA/5146/01/02 от 29.09.2006 до 29.09.2011
• р-р д/ин. 5000 МЕ шприц-тюбик 0,3 мл, № 6
• Эпоэтин бета 5000 МЕ
Прочие ингредиенты: мочевина, натрия хлорид, полисорбат 20, натрия дигидрофосфат, натрия моногидрофосфат, кальция хлорид, глицерол, лейцин, изолейцин, треонин, глутаминовая кислота, фенилаланин, вода для инъекций.
№ UA/5146/01/03 от 29.09.2006 до 29.09.2011
• р-р д/ин. 30000 МЕ шприц-тюбик 0,6 мл, № 4
• Эпоэтин бета 30000 МЕ
№ UA/5146/01/04 от 29.09.2006 до 29.09.2011
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Эпоэтин бета — гликопротеид, фактор стимуляции митоза и гормоном дифференцирования клеток, стимулирует образование эритроцитов из клеток-предшественников стволовых клеток). Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину, выделенному из мочи больных анемией. Эпоэтин бета имеет высокую степень очистки, что соответствует современным технологическим возможностям. В частности, в активном веществе, которое вводится человеку, не оказывается остатков клеточных линий, использующихся для получения препарата. Эпоэтин бета после в/в и п/к введения повышает количество эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина в крови, а также скорость включения 59Fe в клетки, не влияет на лейкопоэз. Цитотоксического действия эритропоэтина на костный мозг или клетки кожи человека не выявлено.
Эритропоэтин — это фактор роста, который первично стимулирует продукцию эритроцитов, но рецепторы к эритропоэтину могут быть экспрессированы также на поверхности разных опухолей.
Недостаточно информации, влияют ли препараты эпоэтинов на ускорение опухолевой прогрессии и выживаемость. Было проведено два достоверных исследования влияния эпоэтинов на выживаемость и/или опухолевую прогрессию у пациентов с высоким уровнем гемоглобина.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования применяли эпоэтин альфа у 939 пациентов с раком молочной железы и уровнем гемоглобина 12–14 г/дл. Через 4 мес было зарегистрировано повышение смертности с 3 до 6% у женщин, которые получали эпоэтин альфа.
В другом плацебо-контролируемом исследовании применяли эпоэтин бета у 351 пациента с раком головы и шеи и уровнем гемоглобина 14 г/дл у женщин и 15 г/дл у мужчин. При этом была зарегистрирована выживаемость у пациентов, которые применяли эпоэтин бета. Результаты этих исследований ставятся под сомнение, так как имеется дисбаланс между исследуемыми группами, особенно по локализации опухоли, неоднородности исследуемой популяции, наличия отягощающих факторов, например курение.
Результаты нескольких других исследований показывают тенденцию к улучшению выживаемости при применении эпоэтинов, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на опухолевую прогрессию.
В редких единичных случаях могут образовываться нейтрализующие антитела к эпоэтину бета с развитием красноклеточной аплазии костного мозга или без нее.
Фармакокинетика. У здоровых лиц и у больных с уремией период полувыведения эпоэтина бета при в/в введении составляет 4–12 ч. Объем распределения равен объему циркулирующей плазмы или в 2 раза превышает его. При п/к введении препарата больным с уремией продолжительное всасывание обеспечивает фазу плато концентрации препарата в сыворотке крови, а максимальная концентрация достигается в среднем через 12–28 ч после введения. При этом пути введения период полувыведения в терминальной фазе более продолжительный, чем после в/в введения, и составляет в среднем 12–28 ч. Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении составляет 23–42%.
Дозировка
Лечение анемии у больных с ХПН
Препарат вводят п/к или в/в.
При в/в введении препарат необходимо вводить на протяжении 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе, Рекормон вводят через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, которым не проводят гемодиализ, лучше вводить препарат п/к, чтобы не пунктировать периферические вены. Цель лечения — достичь уровня гематокрита 30–35% или устранить необходимость в гемотрансфузиях. Еженедельный прирост гематокрита не должен превышать 0,5%. Показатель гематокрита не должен превышать 35%. У больных с АГ, другими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельный прирост гематокрита следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых пациентов оптимальный уровень гематокрита может быть ниже 30%.
Лечение проводят в два этапа.
Начальная терапия (стадия коррекции)
При п/к введении начальная доза составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно также разделить на ежедневные введения в более низких дозах. При недостаточном повышении уровня гематокрита (?0,5% в неделю) дозу можно повышать ежемесячно на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю.
При в/в введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита через месяц дозу можно повысить до 80 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дальнейшего повышения дозы ее повышают на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом.
Независимо от метода введения максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг/нед.
Поддерживающая терапия
Для поддержания гематокрита на уровне 30–35% дозу сначала необходимо снизить в 2 раза относительно предыдущей. Со временем поддерживающую дозу корректируют индивидуально, с интервалом в 1–2 нед.
Лечение Рекормоном обычно длительное. При необходимости его можно прервать в любое время. У детей доза препарата зависит от возраста, как правило, чем меньше возраст ребенка, тем большая доза препарата необходима. Но поскольку индивидуальную реакцию на введение препарата предусмотреть невозможно, целесообразно начинать лечение с рекомендуемого режима дозирования.
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных
Препарат вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эритропоэтином следует начинать как можно раньше, преимущественно с 3-го дня жизни, и продолжать в течение 6 нед.
Профилактика и лечение анемии у больных с онкологическими заболеваниями
Препарат вводят п/к, разделяя недельную дозу на 3 или 7 введений.
Рекомендуемая начальная доза составляет 30 000 МЕ в неделю (450 МЕ/кг нед). Лечение Рекормоном показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 11 г/дл. Уровень гемоглобина не должен быть выше 13 г/дл. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается не менее чем на 1 г/дл, лечение следует продолжать без изменения дозирования.
Если уровень гемоглобина не повышается, недельную дозу препарата следует повысить вдвое. Если после 8 нед лечения уровень гемоглобина не повышается хотя бы на 1 г/д, дальнейшее применение препарата может быть неэффективным.
Лечение рекомендуется продолжать еще в течение 4 нед после окончания химиотерапии.
Максимальная доза препарата не должна превышать 60 000 МЕ в неделю.
При достижении необходимого уровня гемоглобина, индивидуального для каждого пациента, дозу препарата нужном уменьшить на 25–50%, поддерживая гемоглобин на необходимом уровне. В дальнейшем, при необходимости, следует применять такую дозу препарата, чтобы уровень гемоглобина не превышал 13 г/дл.
При росте гемоглобина больше чем на 2 г/дл за 4 нед, дозу препарата следует снизить на 25–50%.
Подготовка больных к забору аутологичной крови для последующей аутогемотрансфузии
Препарат вводят 2 раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного позволяет осуществить забор крови (33%), эпоэтин бета вводят в конце процедуры. На протяжении всего курса лечения показатель гематокрита не должен превышать 48%.
Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от ожидаемой кровопотери, от наличия методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
Возможность донорства зависит главным образом от объема крови у пациента и исходного показателя гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который можно рассчитать по следующей формуле:
Эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови [мл] • (гематокрит — 33) : 100
Женщины: объем крови [мл] = 41 [мл/кг] • масса тела [кг] + 1200 [мл]
Мужчины: объем крови [мл] = 44 [мл/кг] • масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела ?45 кг).
Показания к применению Рекормона и его разовая доза определяют по нормограммам исходя из необходимого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва.
Высшая доза не должна превышать 1600 MЕ/кг/нед при в/в введении и 1200 MЕ/кг/нед при п/к введении.
Инструкция относительно применения шприц-тюбика:
1. Вынуть один шприц-тюбик из упаковки и убедиться в том, что р-р, находящийся в нем прозрачный, бесцветный и не содержит видимых примесей. Снять колпачок со шприца.
2. Вынуть из упаковки одну иглу, надеть ее на шприц и снять с иглы защитный колпачок.
3. Удалить воздух со шприца и иглы, держа шприц вертикально и осторожно продвигая поршень кверху. Следует нажимать на поршень до тех пор, пока в шприце не останется необходимая доза Рекормона.
Введение р-ра проводить по общепринятой методике.
Передозировка
терапевтический индекс Рекормона очень широкий. Даже при очень высоких концентрациях препарата в сыворотке крови симптомов интоксикации не отмечали. Тем не менее реакция на эпоэтин бета индивидуальна и зависит от дозы. При передозировке может развиться АГ и эритроцитоз. В случае АГ необходимо исключить гипергидратацию. При наличии эритроцитоза и гипергидратации перед мероприятиями по выведению излишка жидкости из организма необходимо сделать венесекцию, иначе может происходить дальнейшее повышение гематокрита и вязкости крови. При устойчивой АГ показана антигипертензивная терапия.
Лекарственное взаимодействие
полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий эпоэтина бета с другими препаратами. Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными р-рами.
Побочные действия
Сердечно-сосудистая система. Часто: возникновение или усиление уже имеющейся АГ (1%, но ?10%), особенно в случае быстрого повышения показателя гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль и спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения, нарушения речи, ходьбы, тонико-клонические судороги), головная боль (1%, но ?10%) (в том числе внезапно возникающая мигреноподобная головная боль), тромбоэмболические осложнения у онкологических больных (отчетливой причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено).
Система крови. Дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии), особенно после в/в введения препарата.
Единичные (?0,01%): тромбоцитоз; редко (0,01%, но ?0,1%): тромбоз шунтов (0,01, но ?0,1%) (возможен при неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.).
Лабораторные показатели. Снижение концентрации ферритина в сыворотке крови одновременно с повышением показателя гематокрита, снижение показателей обмена железа. У больных с уремией — гиперкалиемия, гиперфосфатемия.
У недоношенных новорожденных — снижение концентрации ферритина в сыворотке крови, небольшое увеличение количества тромбоцитов, особенно с 12-го по 14-й день жизни.
Прочие. Редко — кожно-аллергические реакции, сыпь, зуд, крапивница, анафилактоидные реакции, реакции в месте инъекции. Редко, особенно в начале терапии, гриппоподобные симптомы, обычно слабо или умеренно выраженные, исчезающие через несколько часов или несколько дней: лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание. При п/к введении эритропоэтинов возможно образование антиэритропоэтиновых антител с развитием красноклеточной аплазии костного мозга (PRCA). В случае диагностирования PRCA терапию эритропоэтинами следует прекратить.
Условия и сроки хранения
при температуре 2–8 °С (в холодильнике). При необходимости транспортирования допускается временное изменение температурного режима (до 25 °С), но не более чем на 3 дня.
Показания
• анемия почечного генеза у больных с ХПН у больных, находящихся на диализе);
• симптоматическая анемия почечного генеза у больных, которым не применяют диализ;
• профилактика анемии у недоношенных новорожденных, которые родились с массой тела 750–1500 г до 34-го недели беременности;
• симптоматическая анемия у больных с солидными опухолями, получающих химиотерапию;
• увеличение объема аутологической крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии пациентам, которым необходимо избежать гемотрансфузии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эпоэтину бета или другим компонентам препарата, тяжелая АГ; инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный на протяжении предыдущего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии — при назначении для увеличения объема аутологичной крови для аутогемотрансфузии.
Особые указания
необходимо соблюдать осторожность при назначении Рекормона больным с рефрактерной анемией при наличии бласттрансформированных клеток, больным с тромбоцитозом, эпилепсией и ХПН.
До начала лечения эпоэтином бета необходимо исключить дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, поскольку они снижают эффективность Рекормона.
В отдельных случаях отмечали анафилактоидные реакции, поэтому первую дозу препарата необходимо вводить под контролем врача.
Резкое повышение содержания алюминия, обусловленное лечением почечной недостаточности, может ослабить эффективность эпоэтина бета.
Решение о применении Рекормона у больных с нефросклерозом, не находящихся на диализе, необходимо принимать индивидуально, поскольку нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек.
Пациентам, которые ранее лечились другими препаратами эритропоэтинов и у которых выявлены антиэритропоэтиновые антитела и парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, нельзя проводить лечение Рекормоном до определения перекрестной чувствительности ко всем эритропоэтическим субстанциям.
У пациентов с ХПН возможно дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы с последующим самостоятельным возвращением к норме во время лечения Рекормоном, особенно при в/в введении препарата. Поэтому необходимо проводить регулярный мониторинг количества тромбоцитов на протяжении первых 8 нед лечения.
У новорожденных может наблюдаться незначительное повышение тромбоцитов, особенно на 12–14-й день жизни, поэтому необходимо проводить регулярный мониторинг содержания тромбоцитов.
У больных, которые готовятся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, может быть повышен уровень тромбоцитов. Поэтому таким пациентам необходимо проводить еженедельный мониторинг содержания тромбоцитов. При их увеличении более чем на 150•109/л по сравнению с исходным значением лечение Рекормоном следует прекратить.
У пациентов с ХПН при лечении Рекормоном в связи с повышенным гематокритом часто во время гемодиализа нужно увеличивать дозу гепарина.
Рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например прием ацетилсалициловой кислоты) у пациентов с ХПН.
При лечении Рекормоном необходимо периодически контролировать уровень калия и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии следует временно отменить Рекормон до нормализации концентрации калия.
Если эпоэтин бета назначают перед забором аутологичной донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре донорства: кровь можно брать только у пациентов с величиной гематокрита ?33% (или уровнем гемоглобина не менее 110 г/л). Особую осторожность следует соблюдать у больных с массой тела ?50 кг. Объем крови для одномоментного отбора не должен превышать 12% расчетного объема крови пациента.
Рекомендуется контролировать АД, в том числе между сеансами диализа, при быстром повышении уровня гематокрита, а у больных онкологического профиля — особенно в начале лечения.
Повышение АД следует корректировать медикаментозно, а при отсутствии эффекта — сделать временный перерыв в лечении.
В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина в сыворотке крови ?100 мкг/л или насыщением трансферрина ?20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe2+) в дозе 200–300 мг/сут.
Недоношенным детям пероральную терапию препаратами железа в дозе Fe2+ 2 мг/сут необходимо назначать как можно раньше (не позднее чем на 14-й день жизни). Дозу железа корректируют в зависимости от уровня ферритина в сыворотке крови. Если он сохраняется на уровне ?100 мкг/мл или имеются другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует повысить до 5–10 мг/сут и проводить терапию до устранения признаков недостаточности железа. Больным с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом с концентрацией ферритина в сыворотке крови ?100 мкг/л или насыщением трансферрина ?25% рекомендуется в/в применение препаратов железа в дозе 100 мг/сут. Терапию проводить до устранения признаков недостаточности железа.
При применении Рекормона с целью увеличения объема аутологической крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии, пациентам с целью избежания гемотрансфузий необходимо взвесить преимущества применения эритропоэтина с повышением риска тромбоэмболий при его применении. Препарат следует назначать только больным с умеренно выраженной анемией (уровень гемоглобина 10–13 г/дл без дефицита железа) в том случае если невозможно получить достаточное количество консервированной крови, а для запланированного значительного оперативного вмешательства необходимо большое количество крови.
У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, при временном дефиците железа пероральную терапию препаратами железа (Fe2+) в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией Рекормоном и продолжать до нормализации уровня ферритина. Если несмотря на пероральную терапию препаратами железа развиваются признаки дефицита железа (уровень ферритина ?20 мкг/л или насыщение трансферрина ?20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа.
В каждом шприц-тюбике содержится до 0,3 мг (в лекарственных формах 1000–5000 МЕ) или до 0,6 мг (в лекарственной форме 30 000 МЕ) фенилаланина. Это следует учитывать для больных с тяжелыми формами фенилкетонурии.
Влияние на рост опухолей
Эпоэтины являются факторами роста, которые первично стимулируют продукцию эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтинам также могут быть экспрессированы на поверхности клеток различных опухолей. Поэтому как и другие факторы роста, эпоэтины могут стимулировать рост различных опухолей. В ходе двух контролируемых клинических исследований при лечении эпоэтинами пациентов с разными видами опухолей, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, были зарегистрированы беспричинные случаи смерти. Больным с онкологическими заболеваниями также необходимо проводить регулярный мониторинг уровня тромбоцитов и гематокрита.
Период беременности и кормления грудью. Результаты исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного действия эритропоэтина. Достаточного опыта применения препарата в период беременности и кормления грудью у человека нет, поэтомуэпоэтин бета следует назначать только в том случае, если возможные преимущества его применения для матери превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
