Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 4 мг, № 30, № 60
• Розиглитазон 4 мг
Прочие ингредиенты: магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, опадрай II белый 85F28751, тальк, макрогол 3000, титана диоксид C.I. 77891, E 171, спирт поливиниловый.
• В таблетке содержится 4 мг розиглитазона в виде розиглитазона калия (4,426 мг).
• табл. п/плен. оболочкой 8 мг, № 30
• Розиглитазон 8 мг
Прочие ингредиенты: магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, опадрай II белый 85F28751, тальк, макрогол 3000, титана диоксид C.I. 77891, E 171, спирт поливиниловый.
• В таблетке содержится 8 мг розиглитазона в виде розиглитазона калия (8,852 мг).
Фармакологическое действие
антидиабетическое средство группы тиазолидиндиона, селективный агонист ядерных рецепторов PPAR? (активатор пероксисомальной пролиферации). Снижает гликемию за счет снижения резистентности к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и печени.
Оказывает защитное действие на функцию ?-клеток поджелудочной железы: способствует увеличению массы островковых клеток поджелудочной железы и секреции инсулина; препятствует развитию гипергликемии.
Гипогликемическое действие развивается постепенно: максимальное снижение уровня глюкозы в крови натощак отмечают через 8 нед после начала лечения.
При применении розиглитазона в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или метформином снижается резистентность к инсулину и улучшается функция ?-клеток поджелудочной железы. При этом существенно снижается концентрация свободных жирных кислот в крови. В результате различных взаимодополняющих механизмов действия комбинированное применение розиглитазона с препаратом сульфонилмочевины или метформином приводит к аддитивному эффекту и обеспечивает контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Прием розиглитазона 1–2 раза в сутки в комбинации с метформином или препаратом сульфонилмочевины обеспечивает длительный контроль гликемии за счет снижения уровня глюкозы в крови натощак и уровня гликозилированного гемоглобина (Hb А1с). У больных с избыточной массой тела гипогликемический эффект более выражен.
Биодоступность при пероральном применении розиглитазона в дозе 4 и 8 мг составляет 99%.
Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. При применении в терапевтических дозах концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.
Прием пищи не влияет на площадь АUС и концентрацию розиглитазона в плазме крови, хотя максимальная концентрация несколько снижается (на 22–28%), время достижения максимальной концентрации немного увеличивается (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения практически не имеют клинического значения. Повышение рН желудочного сока не влияет на всасываемость розиглитазона.
Объем распределения — 14 л. Степень связывания розиглитазона с белками плазмы крови высокая (около 99,8%) и не зависит от возраста пациента и от концентрации розиглитазона в крови. Степень связывания с белками основного метаболита (парагидроксисульфата) также очень высокая (99,99%).
Интенсивно метаболизируется, в неизменном виде из организма не выделяется. Основные пути метаболизма — N-деметилирование и гидроксилирование, приводящие к образованию сульфатных или глюкуроновых конъюгатов. Роль основного метаболита розиглитазона в проявлении антидиабетического действия не полностью изучена, и не исключено, что он также обладает антидиабетической активностью.
В метаболизме розиглитазона принимает участие главным образом CYP 2C8 и в незначительной степени CYP 2C9. Не оказывает существенного блокирующего действия на CYP 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А и 4А. Оказывает умеренно выраженный блокирующий эффект на CYP 2С8 и почти не влияет на CYP 2С9. Не вступает во взаимодействие с субстратами CYP 2С9.
Общий клиренс розиглитазона в плазме крови — около 3 л/ч, конечный период полувыведения препарата составляет примерно 3–4 ч. При приеме 1–2 раза в сутки не кумулирует в организме. Выводится исключительно в виде метаболитов, главным образом с мочой (2/3 дозы), остальная часть — с каловыми массами. Элиминация метаболитов очень медленная: конечный период полувыведения — около 130 ч. Фармакокинетика не изменяется в зависимости от пола и возраста пациентов.
При циррозе средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью) максимальная концентрация и AUC для свободного препарата в 2–3 раза выше, чем в нормальной популяции. Индивидуальные различия значительны: разница в показателе AUC свободного препарата может достигать 7-кратного размера.
Фармакокинетика розиглитазона при умеренно выраженной почечной недостаточности не изменяется.
Дозировка
дозу устанавливают индивидуально. Назначают внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендуемая начальная доза — 4 мг/сут. При недостаточной эффективности через 6–8 нед лечения дозу повышают до 8 мг/сут в 1–2 приема. Больным пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Пациентам с нарушениями функции печени (средней степени тяжести и тяжелыми) препарат назначают в начальной дозе 2 мг/сут, а затем при необходимости ее постепенно повышают. При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Передозировка
данных о передозировке немного, однократный прием в дозе 20 мг не сопровождался развитием симптомов передозировки.
При передозировке, в случае необходимости, проводят поддерживающую терапию. Диализ неэффективен из-за большой степени связывания розиглитазона с белками плазмы крови.
Лекарственное взаимодействие
в исследованиях in vitro установлено, что метаболизм розиглитазона осуществляется главным образом с участием CYP 2C8, роль CYP 2C9 менее значительна. Исследований in vivo по взаимодействию с субстратами CYP 2C8 (например с церивастатином, паклитакселом) не проводили. Вероятность взаимодействия с церивастатином можно считать клинически малозначимой. Несмотря на то что розиглитазон не влияет на фармакокинетику паклитаксела, одновременное применение этих препаратов требует осторожности, поскольку паклитаксел нарушает метаболизм розиглитазона.
Взаимодействие розиглитазона с субстратами и ингибиторами CYP 2C9 не имеет клинического значения.
Взаимодействие с другими пероральными антидиабетическими препаратами (метформин, глибенкламид, акарбоза) не имеет клинического значения.
Умеренное употребление алкоголя не влияет на уровень гликемии.
Клинически значимого взаимодействия с варфарином (субстрат CYP 2C9), нифедипином (субстрат CYP 3А4), этинилэстрадиолом и норэтистероном не установлено.
НПВП при их одновременном применении с розиглитазоном способствуют задержке жидкости в организме.
Побочные действия
как частые побочные эффекты определяются в диапазоне ?1/100, но ?1/10, как нечастые — в диапазоне ?1/1000, но ?1/100.
При применении в комбинации с метформином
Со стороны органов кроветворения: часто — анемия.
Со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия; в отдельных случаях — гиперлипидемия, ухудшение течения сахарного диабета, гиперхолестеринемия.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — метеоризм, тошнота, боль в животе, диспепсия; редко — рвота, анорексия, запор.
При применении в комбинации с производным сульфонилмочевины
Со стороны органов кроветворения: редко — анемия.
Со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия, увеличение массы тела; редко — гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны ЦНС: редко — повышенная сонливость, головокружение, парестезия.
Со стороны респираторной системы: редко — одышка.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — метеоризм, тошнота, боль в животе, повышенный аппетит.
Со стороны кожных покровов: редко — алопеция, кожная сыпь.
Прочие: редко — повышенная утомляемость, астения.
В ходе клинических испытаний в некоторых случаях отмечали периферические отеки, повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени; в отдельных случаях развивались сердечная недостаточность и отек легких, отмечали увеличение массы тела, ангионевротический отек и крапивницу.
Условия и сроки хранения
при температуре 15–30 °С.
Показания
сахарный диабет II типа (в качестве монотерапии у пациентов при недостаточной эффективности диетотерапии, а также в комбинации с производным сульфонилмочевины и метформином).
Противопоказания
повышенная чувствительность к розиглитазону или какому-либо из компонентов препарата; сердечная недостаточность I–IV функционального класса по классификации NYHA (в том числе в анамнезе); одновременное применение инсулина; период беременности и кормления грудью. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с острыми заболеваниями печени, а также в случае повышения активности AлАТ, в 2,5 раза превышающем верхнюю границу нормы.
Особые указания
розиглитазон может вызывать задержку жидкости в организме и приводить к возникновению или ухудшению течения сердечной недостаточности. Во время лечения розиглитазоном необходимо контролировать массу тела и наблюдать за признаками, указывающими на задержку жидкости в организме. В каждом отдельном случае необходимо выяснить причину увеличения массы тела и роль в этом задержки жидкости в организме. Быстрое и значительное увеличение массы тела, вызванное задержкой в организме жидкости, отмечают редко.
Раннее выявление признаков сердечной недостаточности особенно важно при сниженных резервных возможностях сердца. При любом признаке ухудшения кардиологического статуса лечение розиглитазоном следует прекратить.
Противопоказано применение розиглитазона в комбинации с инсулином из-за повышения частоты развития сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность чаще развивается у больных, ранее перенесших сердечную недостаточность, у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.
Во время лечения розиглитазоном необходимо контролировать функцию печени, поскольку редко возможно развитие гепатоцеллюлярной дисфункции. Прежде чем начать лечение розиглитазоном, следует определить исходный уровень активности печеночных ферментов в сыворотке крови. При их повышенном уровне (активность АлАТ в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы) или появлении других симптомов заболевания печени назначать розиглитазон нельзя. В 1-й год лечения розиглитазоном функцию печени необходимо контролировать каждые 2 мес. При повышении активности АлАТ во время лечения до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, необходимо немедленно провести повторное исследование и в случае сохранения данного отклонения отменить розиглитазон.
При возникновении какого-либо симптома, указывающего на заболевание печени, в том числе тошноты неустановленной этиологии, рвоты, боли в животе, повышенной утомляемости, анорексии и/или темного окрашивания мочи, следует повторно определить активность печеночных ферментов в сыворотке крови. Решение о возможности продолжения лечения розиглитазоном принимают на основании данных лабораторного исследования. Желтуха является показанием для прекращения терапии.
Лечение может сопровождаться снижением уровня гемоглобина. При изначально низком уровне гемоглобина вероятность развития анемии больше.
У женщин в период пременопаузы побочных эффектов не отмечено, несмотря на то что в доклинических исследованиях препарата выявляли нарушение гормонального статуса.
С повышением чувствительности к инсулину у женщин с ановуляцией, вызванной резистентностью к инсулину, возможно восстановление овуляции. Следует предупреждать таких пациенток о возможности зачатия; при желании больной сохранить беременность лечение розиглитазоном следует прекратить.
Применение розиглитазона у больных с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется, поскольку исследование препарата у этой группы пациентов не проводили.
В случае непереносимости лактозы следует учесть, что таблетки розиглитазона по 2; 4 и 8 мг содержат соответственно 54,403; 108,806 и 217,612 мг лактозы.
В связи с отсутствием данных о применении препарата у детей его использование у пациентов в возрасте младше 18 лет не рекомендуется.
Данные о применении розиглитазона в период беременности и кормления грудью у человекаотсутствуют.
В период беременности и кормления грудью рекомендуется назначать инсулинотерапию.
Не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.
