Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 500 мг фл., № 1, № 10
• Меропенем 500 мг
№ UA/5881/01/01 от 06.02.2007 до 06.02.2012
• пор. д/п ин. р-ра 1000 мг фл., № 1, № 10
• Меропенем 1000 мг
№ UA/5881/01/02 от 06.02.2007 до 06.02.2012
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ронем эффективен как при монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Меропенем — антибиотик класса карбапенемов для парентерального применения, устойчивый к белкам дегидропептидазы-1 человека. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет влияния на синтез клеточной стенки бактерий. Легкость, с которой меропенем проникает через клеточную стенку бактерии, высокий уровень стабильности к большинству ?-лактамаз и значительная афинность к белкам, которые связывают пенициллин (PBSs), объясняют мощное бактерицидное действие меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий.
Бактерицидные концентрации обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации.
Меропенем стабилен в пробах определения чувствительности, и эти тесты могут выполняться при нормальных рутинных условиях. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с разными антибиотиками.
Было показано in vitro и in vivo, что меропенем имеет постантибиотический эффект.
Антибактериальный спектр меропенема, определенный in vitro, включает большинство клинически значимых грамположительных и грамнотрицательных, аэробных и анаэробных видов бактерий, а именно:
Грамположительные аэробы
Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (пенициллиназотрицательные и положительные), стафилококк-коагулаза-отрицательные; включая, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis,Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, стрептококки группы G, стрептококки группы F, Rhodococcus equi.
Грамотрицательные аэробы
Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Camylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae. Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilis influenzae (включая положительные к ?-лактамазе и ампициллинрезистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая положительные к ?-лактамазе и устойчивые к пенициллину и спектиномицину штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella. (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая, Salmonella enteridis/typhi Serratia marcescens, Serratia liquifaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные бактерии
Actinomyces adontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides vorabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis. Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides buccalis, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharoytica, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum, Propionibacterium granulosum.
Xanthomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллинрезистентные стафилококки оказались устойчивыми к меропенему.
Фармакокинетика. В/в инфузия на протяжении 30 мин одной дозы Ронема здоровым добровольцам приводит к Сmax в плазме, которая равняется приблизительно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости между введенной дозой и Сmax или AUC. Более того, наблюдалось снижение плазменного клиренса с 287 до 205 л/мин при повышении доз от 250 мг до 2 г.
В/в болюсная инъекция на протяжении 5 мин одной дозы Ронема здоровым добровольцам приводит к Сmax в плазме равной приблизительно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.
Через 6 ч после в/в введения препарата 500 мг уровень меропенема в плазме снижается до 1 мкг/мл и меньше. При введении многократных доз с интервалом 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.
У пациентов с нормальной функцией почек Т1/2 составляет приблизительно 1 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 2%.
Приблизительно 70% дозы, введенной в/в, выводится с мочой в неизмененном состоянии на протяжении 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается на протяжении 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме и моче.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Меропенем хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентрации, которая превышает необходимую для угнетения большинства бактерий.
Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей такая же, как и у взрослых. Т1/2 меропенема у детей в возрасте до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 ч, наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10–40 мг/кг.
Исследование фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима коррекция дозы.
Исследования фармакокинетики у пожилых пациентов показали снижение клиренса меропенема, что коррелировало со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом.
Исследования фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени показали, что заболевания печени не влияют на фармакокинетику меропенема.
Дозировка
Ронем должен вводиться в виде в/в инъекций на протяжении более 5 мин или в/в инфузий на протяжении 15–30 мин.
Ронем, для введения путем в/в инъекций, нужно разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию 50 мг/мл.
Ронем для в/в инфузий следует разводить стерильной водой для инъекций или физиологическим р-ром, а после этого растворять (до 50–200 мл) в соответствующем количестве физиологического р-ра.
Ронем может быть разведен в таких инфузионных р-рах:
- 0,9% р-р хлорида натрия для в/в инфузий;
- 5 или 10% р-р декстрозы для в/в инфузий;
- 5% р-р декстрозы для в/в инфузий с 0,02% р-ром натрия бикарбоната;
- 0,9% р-р хлорида натрия и 5% р-р декстрозы для в/в инфузий;
- 5% р-р декстрозы с 0,225% р-ром хлорида натрия для в/в инфузий;
- 5% р-р декстрозы с 0,15% р-ром хлорида калия для в/в инфузий;
- 2,5% и 10% р-р маннита (маннитола гексанитрата) для в/в инфузий.
Взрослые
Дозирование и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, а также состояния пациента.
Рекомендуются такие суточные дозы:
500 мг в/в каждые 8 ч при лечении пневмонии, инфекций мочевыделительных путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов, инфекций кожи и мягких тканей.
1 г в/в каждые 8 ч при лечении госпитальных пневмоний, перитонита, при подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также при септицемии. При лечении менингита рекомендованная доза препарата — 2 г каждые 8 ч.
Дозирование препарата у больных с почечной недостаточностью
У пациентов с клиренсом креатинина ‹51 мл/мин дозы должны быть уменьшены таким образом:
Клиренс креатинина (мл/мин) 26–50 Доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г) одна единица дозы каждые 12 ч
Клиренс креатинина (мл/мин) 10–25 Доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г) половина единицы дозы каждые 12 ч
Клиренс креатинина (мл/мин) ‹10 Доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г) половина единицы дозы каждые 24 ч
Ронем выводится при гемодиализе. При необходимости продолжительного лечения Ронемом рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа с целью восстановления эффективной концентрации в плазме крови. Нет опыта применения Ронема у больных, находящихся на перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени. У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста
У больных пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не нужно корректировать дозу.
Дети
Для детей в возрасте от 3 мес до12 лет рекомендуется доза 10–20 мг/кг массы тела каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенов, а также от состояния пациента. При массе тела у детей 50 кг должны применяться дозы для взрослых.
При менингите рекомендуется доза 40 мг/кг каждые 8 ч.
Нет данных относительно применения препарата у детей с нарушением функции почек.
Эффективность и допустимость применения Ронема у детей до 3 мес не доказаны. Поэтому Ронем не рекомендуется для применения у детей до 3-месячного возраста. Нет данных относительно применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.
Передозировка
передозировка может появиться во время лечения, особенно у пациентов с ренальными нарушениями. Симптомами передозировки могут быть усиление побочных эффектов со стороны ЖКТ, периферической и центральной нервной системы, со стороны системы кроветворения, аллергические и кожные реакции. Лечение передозировки должно быть симптоматическим. У пациентов с отсутствием нарушения функции почек происходит быстрое выведение препарата с мочой. У пациентов с нарушением функции почек возможно выведение меропенема и продуктов его распада путем гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие
необходимо соблюдать осторожность при совместном введении Ронема с потенциально нефротоксическими препаратами.
Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно тубулярного выведения и, следовательно, повышает ренальную секрецию с одновременным эффектом повышения Т1/2 и концентрацию в плазме крови меропенема. Поскольку сила и продолжительность действия Ронема, применяемого без пробенецида, идентичны, не рекомендуется общее введение пробенецида и Ронема.
Ронем может снизить уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Ронем нельзя смешивать с р-рами, которые содержат другие лекарственные средства.
Побочные действия
серьезные побочные действия — единичные. Во время проведения клинических испытаний были выявлены названные ниже побочные реакции.
Местные реакции при в/в введении: воспаление, тромбофлебит, боль в месте инъекции.
Со стороны кожи: кожная сыпь, зуд, крапивница.
Со стороны ЖКТ: боль в брюшной полости, тошнота, рвота, диарея.
Со стороны системы крови: обратимая тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения и нейтропения. Положительный прямой или непрямой тест Кумбса может отмечаться у некоторых больных. Есть данные о частичном снижении времени образования тромбопластина.
Со стороны гепатобилиарной системы: отмечен обратимый рост в сыворотке концентрации билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ и молочной дегидрогеназы отдельно или в различных комбинациях.
Со стороны ЦНС: головная боль, парестезия.
Прочие: оральный и вагинальный кандидоз.
Условия и сроки хранения
Ронем необходимо хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 ˚С.Приготовленные р-ры Ронема рекомендуют немедленно использовать для в/в инъекций или в/в инфузий. Вместе с тем, приготовленные р-ры Ронема сохраняют активность при комнатной температуре (до 25 ˚С) или при охлаждении (4 ˚С). Данные относительно условий и срока хранения р-ров меропенема показаны в таблице:
РастворительВремя хранения (ч) при температуре до 25˚С4˚С Флакон, разведеный водой для инъекций848 Р-ры (1–20 мг/мл) приготовленные с: 0,9% хлорида натрия848 5% декстрозы314 5% декстрозы и 0,225% хлорида натрия314 5% декстрозы и 0,9% хлорида натрия314 5% декстрозы и 0,15% хлорида калия314 2.5% или 10% р-р маннита для в/в инфузий314 10% декстрозы28 5% р-р декстрозы и 0,02% бикарбоната натрия для в/в инъекций28
Р-ры Ронема нельзя замораживать.Полученный р-р перед введением следует встряхнуть.Все флаконы только для одноразового использования.Стандартные асептические средства должны использоваться во время приготовления и введения р-ра.
Показания
лечение инфекций у взрослых и детей, вызванных чувствительными к меропенему возбудителями:
- пневмония, включая госпитальную пневмонию;
- инфекции мочевыделительных путей;
- инфекции брюшной полости;
- гинекологические инфекции, включая эндометрит и воспалительные заболевания органов таза;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- менингит;
- септицемия;
- эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (как монотерапия или в комбинации с антивирусными или противогрибковыми препаратами).
Противопоказания
Ронем категорически противопоказан лицам, имеющим гиперчувствительность к этому препарату и детям в возрасте до 3 мес.
Особые указания
пациенты, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к карбапенему, пенициллинам и другим ?-лактамным антибиотикам могут также иметь повышенную чувствительность к Ронему.
В случае назначения Ронема пациентам с заболеваниями печени необходимо тщательно контролировать уровень трансаминаз и билирубина.
Как и в случае применения других антибиотиков, может иметь место возникновение нечувствительных микроорганизмов, поэтому во время терапии необходимо тщательное наблюдение каждого пациента.
Не рекомендуется лечение инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к метициллину.
Псевдомембранозный колит наблюдался при применении практически всех антибиотиков, причем по степени тяжести он может колебаться от легкого до опасного для жизни. Следовательно, необходимо с осторожностью применять антибиотики пациентам с жалобами на боль в области ЖКТ, особенно с жалобами на симптомы колита. Необходимо учитывать возможность возникновения псевдомембранозного колита в случае, если у пациента, который принимает антибиотик, возникает диарея. Хотя исследования показывают, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, вызванных антибиотиками, ведется исследование и других причин.
Как и при применении других антибиотиков, необходима осторожность при применении меропенема в качестве монотерапии у больных в критическом состоянии с установленной или подозреваемой инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Ронема у женщин в период беременности не была изучена. Исследования на животных показали отсутствие неблагоприятных последствий для плода. Ронем может быть назначен в период беременности только в том случае, если потенциальное преимущество для матери превышает потенциальный риск для плода. В любом случае его применение должно осуществляться под строгим врачебным контролем.
Ронем определяется в очень низких концентрациях в молоке животных. Назначение препарата Ронем в период кормления грудью возможно только в том случае, если потенциальное преимущество для матери превышает потенциальный риск для плода.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с техникой. Данных нет, однако не допускается, что Ронем может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с техникой.
