Форма выпуска, состав и упаковка
- р-р д/ин. 0,05 мг амп. 1 мл, № 5
- Октреотид 0,05 мг
Прочие ингредиенты: кислота молочная, маннит (E421), натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.
№ UA/9821/01/01 от 25.06.2009 до 25.06.2014
- р-р д/ин. 0,1 мг амп. 1 мл, № 5
- Октреотид 0,1 мг
Прочие ингредиенты: кислота молочная, маннит (E421), натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.
Инъекционный р-р содержит октреотид в виде свободного пептида.
№ UA/9821/01/02 от 25.06.2009 до 25.06.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Сандостатин — синтетический октапептид, производное естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.
У здоровых лиц Сандостатин подавляет:
• секрецию гормона роста, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией;
• секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, обусловленную приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином;
• секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста больше, чем инсулин, его введение не сопровождается рикошетной гиперсекрецией гормонов (то есть гормона роста у больных с акромегалией).
У пациентов с акромегалией Сандостатин снижает концентрацию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Угнетение гормона роста на 50% и более отмечают у 90% пациентов, снижение уровня гормона роста в плазме крови ?5 нг/мл достигается примерно у 50% больных. У большинства пациентов с акромегалией Сандостатин заметно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, отечность кожи и мягких тканей, гипергидроз, боль в суставах и парестезии. У пациентов с большой аденомой гипофиза лечение Сандостатином может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
У больных с функциональными эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы Сандостатин вследствие его разнообразных эндокринных эффектов влияет на ряд клинических признаков заболевания. Клиническое и симптоматическое улучшение наблюдается у пациентов, имеющих симптомы, связанные с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, включая хирургическое, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например применение стрептозоцина и флуороурацила.
При карциномных опухолях применение Сандостатина может уменьшать выраженность таких симптомов, как ощущение приливов и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и уменьшением выведения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение Сандостатина у большинства больных приводит к уменьшению тяжести секреторной диареи, характерной для этого состояния, что в свою очередь улучшает качество жизни больного. Одновременно происходит уменьшение количества сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых пациентов происходит замедление или прекращение прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается снижением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме крови.
При глюкагономах применение Сандостатина в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению выраженности некротизирующей мигрирующей сыпи, характерной для данного состояния. Сандостатин не оказывает какого-либо существенного влияния на выраженность сахарного диабета, который часто отмечают при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных с диареей Сандостатин вызывает уменьшение ее тяжести, что сопровождается увеличением массы тела. При применении Сандостатина часто отмечают быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным в течение длительного времени.
При гастриномах/синдроме Золлингера — Эллисона Сандостатин, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса или блокаторами H2-рецепторов, может уменьшить секрецию соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно, обусловленных синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов.
В некоторых случаях отмечают снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами Сандостатин снижает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект, однако, может быть кратковременным — около 2 ч). У пациентов с операбельной опухолью Сандостатин может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационный период. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У пациентов с опухолью, продуцирующей РФ гормона роста (соматолибериномы), Сандостатин уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции РФ гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
При рефрактерной диарее у больных СПИДом применение Сандостатина приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 больных СПИДом с сопутствующей диареей, не контролируемой адекватной терапией противомикробными и/или противодиарейными средствами.
У пациентов, которым проводят операции на поджелудочной железе, применение Сандостатина во время операции и после нее снижает частоту развития типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение Сандостатина в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) обусловило более эффективную остановку кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и повышение уровня 5-дневной выживаемости. Хотя механизм действия Сандостатина точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток посредством подавления таких вазоактивных гормонов, как ВИП и глюкагон.
Фармакокинетика. После п/к введения Сандостатин быстро и полностью всасывается.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание Сандостатина с форменными элементами крови крайне незначительно. Объем распределения составляет 0,27 л/кг, общий клиренс — 160 мл/мин. Период полувыведения препарата после п/к инъекции — 100 мин. После в/в введения препарат выводится в две фазы с полупериодами 10 и 90 мин соответственно. Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, приблизительно 32% выводится в неизмененном виде с мочой. Нарушение функцим почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида, введенного п/к. Способность к элиминации может быть снижена у больных циррозом печени.
Дозировка
при акромегалии первоначально препарат вводят по 0,05–0,1 мг п/к с интервалами 8 или 12 ч. В дальнейшем дозу устанавливают на основании ежемесячных определений концентрации гормона роста и ИФР-1 в крови, анализа клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов в крови составляют: гормон роста ?2,5 нг/мл, ИФР-1 — в пределах нормы). Для большинства больных оптимальная суточная доза составляет 0,3 мг. Не следует превышать максимальную суточную дозу, составляющую 1,5 мг. Если после 3 мес лечения Сандостатином не отмечают достаточного снижения уровня гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы препарат вводят п/к в начальной дозе 0,05 мг 1–2 раза в сутки. В дальнейшем в зависимости от достигнутого клинического эффекта, влияния на уровни гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидных опухолей — на выведение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости дозу препарата можно постепенно повысить до 0,1–0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях может потребоваться применение препарата в более высоких дозах. Поддерживающие дозы препарата следует устанавливать индивидуально. Если на протяжении 1 нед лечения Сандостатином в максимально переносимой дозе улучшения не наступает, терапию необходимо прекратить.
При рефрактерной диарее у больных СПИДом препарат вводят п/к в начальной дозе 0,1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 нед лечения симптомы диареи не исчезают, дозу препарата следует повысить индивидуально вплоть до 0,25 мг 3 раза в сутки. Коррекцию дозы проводят с учетом динамики дефекаций и переносимости препарата. Если в течение 1 нед лечения Сандостатином в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки улучшения не наступает, терапию следует прекратить.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе вводят п/к по 0,1 мг 3 раза в сутки на протяжении 7 дней подряд, начиная со дня операции (не менее чем за 1 ч до лапаротомии).
При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода вводят препарат в дозе 25 мкг/ч путем непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней. Сандостатин можно разводить изотоническим р-ром натрия хлорида.
У больных циррозом печени отмечена хорошая переносимость Сандостатина, применявшегося в течение 5 дней до 50 мкг/ч в виде непрерывной в/в инфузии в связи с кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода.
Передозировка
известно ограниченное количество случайных передозировок Сандостатина у взрослых и детей. У взрослых дозы находились в диапазоне 2400–6000 мкг/сут при введении путем непрерывной инфузии (100–250 мкг/ч) или п/к (1500 мкг 3 раза в сутки). Сообщали о таких побочных явлениях: аритмия, гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, стеатоз печени, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.
У детей дозы составляли 50–3000 мкг/сут и вводились путем непрерывной инфузии (2,1–500 мкг/ч) или п/к (50–100 мкг). Единым побочным явлением была легкая гипергликемия.
У больных раком, получавших дозы Сандостатина 3000–30 000 мкг/сут в виде отдельных доз п/к, побочных явлений не наблюдали.
Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.
При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.
Есть ограниченные данные, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс лекарственных веществ, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450, что может быть обусловлено супрессией гормона роста. Поскольку невозможно исключить подобные эффекты окреотида, лекарственные средства, метаболизирующиеся ферментами системы цитохрома P450, в основном при участии CYP 3A4, и имеющие узкий терапевтический диапазон доз (например хинидин, терфенадин), следует назначать с осторожностью.
Несовместимость. Октреотид ацетат является нестабильным в р-рах для полного парентерального питания. Не применять растворители, которые не указаны в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Побочные действия
к наиболее частым побочным реакциям при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны ЖКТ, ЦНС, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали во время проведения клинических испытаний октреотида, были диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщали, были головокружение, локальная боль, желчные конкременты, дисфункция щитовидой железы (например сниженный уровень тиреостимулирующего гормона, сниженный уровень общего T4 и свободного T4), жидкий стул, нарушение толерантности к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.
В единичных случаях побочные реакции со стороны ЖКТ могут напоминать острую кишечную непроходимость — прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в области эпигастрия, болезненность живота и мышечное напряжение.
Ощущение острой боли, покалывание или жжение в месте п/к инъекции с покраснением и отеком редко длится 15 мин. Для уменьшения ощущения местного дискомфорта или боли в месте инъекции р-р для введения должен быть комнатной температуры или следует вводить меньший объем более концентрированного р-ра.
Хотя выведение жира с калом может повышаться, нет указаний, что продолжительное лечение Сандостатином может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно снизить, увеличивая время между приемами пищи и введением Сандостатина, вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
В редких случаях сообщали о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни лечения Сандостатином и исчезает после отмены препарата. Кроме того, применение Сандостатина в течение длительного времени может приводить к образованию камней в желчном пузыре. У больных, длительное время получающих Сандостатин в виде п/к инъекций, возможно развитие панкреатита, обусловленного желчнокаменной болезнью.
У пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом наблюдали такие изменения на ЭКГ, как удлинение интервала Q–T, сдвиг оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж зубцов, R/S-переход, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения волны ST–T. Взаимосвязь между этими явлениями и приемом октреотида ацетата не установлена, поскольку у большинства таких пациентов в анамнезе отмечали заболевание сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные реакции, приведенные ниже, были получены при проведении клинических испытаний октреотида.
Со стороны ЖКТ : очень часто — диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм; часто — диспепсия, рвота, вздутие живота, стеаторея, частый жидкий стул, обесцвечивание каловых масс.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — головокружение.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы (например сниженный уровень тиреостимулирующего гормона, сниженный уровень общего T4 и свободного T4).
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — холелитиаз; часто — холецистит, желчные конкременты, гипербилирубинемия.
Со стороны метаболизма: очень часто — гипергликемия; часто — гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе, анорексия; нечасто — дегидратация.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — боль в месте инъекции.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, кожная сыпь, алопеция.
Со стороны системы дыхания: часто — диспноэ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия; нечасто — тахикардия.
Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение уровня трансаминаз.
Постмаркетинговые исследования. О приведеных ниже побочных реакциях сообщали добровольно, при этом не всегда возможно достоверно установить частоту или причинно-следственную связь с применением препарата.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергия/реакции гиперчувствительности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.
Со стороны гепатобилиарной системы: острый панкреатит, острый гепатит без явлений холестаза, холестатический гепатит; холестаз, желтуха, холестатическая желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.
Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C. В процессе использования ампулы можно хранить при комнатной температуре до 2 нед.
Показания
Акромегалия: для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня гормона роста и ИФР-1 в плазме крови в тех случаях, когда эффект хирургического лечения, лучевой терапии и лечения агонистами допамина недостаточен. Сандостатин показан также для лечения пациентов с акромегалией, отказавшихся от операции или с противопоказаниями к ней, а также для краткосрочного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не проявится ее эффект.
Облегчение симптомов эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы:
• карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома;
• ВИПомы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией ВИП);
• глюкагономы;
• гастриномы/синдром Золлингера — Эллисона — обычно в комбинации с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протонного насоса;
• инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией РФ гормона роста).
Сандостатин не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории пациентов.
Рефрактерная диарея у больных СПИДом.
Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе.
Остановка кровотечения и профилактика рецидивов кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например с эндоскопической склерозирующей терапией).
Противопоказания
повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.
Особые указания
П/к введение
Пациенты, которые сами вводят препарат с помощью п/к инъекции, должны получить точные инструкции от врача или медсестры.
С целью уменьшения дискомфорта в месте введения рекомендуется перед инъекцией довести р-р до комнатной температуры. Следует избегать введения повторных инъекций в одно и то же место через короткий промежуток времени.
Ампулы необходимо открывать только перед введением, остатки препарата — утилизировать.
В/в инфузии
Разведенный р-р остается физически и химически стабильным на протяжении не менее 24 ч при температуре не выше 25 °С.
Общие положения
Поскольку иногда опухоль гипофиза, секретирующая гормон роста, может увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например сужение поля зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния пациента. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтическая польза снижения уровня гормона роста и нормализация концентрации ИФР-1 у женщин с акромегалией может потенциально восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции.
У пациентов, получающих продолжительную терапию октреотидом, необходимо контролировать функцию щитовидной железы.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Нечасто были сообщения о случаях брадикардии. Может понадобиться коррекция дозирования таких препаратов, как блокаторы ?-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости или электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
У 15–30% пациентов, получающих Сандостатин п/к продолжительное время, наблюдается образование камней в желчном пузыре. Распространенность этой патологии в общей популяции населения составляет около 5–20%. В связи с этим рекомендуется проведения УЗИ желчного пузыря до начала терапии Сандостатином и каждые 6–12 мес в период лечения. Появление желчных камней у пациентов, получавших лечение Сандостатином, в большинстве случаев не сопровождалось появлением симптомов желчнокаменной болезни; при наличии клинических проявлений последней необходимо применение желчных кислот с целью растворения камней, при неэффективности консервативной терапии — применение хирургического лечения.
Опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы
Во время лечения опухолей гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы в редких случаях может наступить внезапный рецидив симптомов.
Метаболизм глюкозы
Принимая во внимание тормозящее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, Сандостатин может нарушить регуляцию уровня глюкозы крови. В некоторых случаях отмечается нарушение толерантности к глюкозе, вследствие чего при длительном введении препарата после приема пищи может возникнуть персистирующая гипергликемия.
У больных с инсулиномой на фоне лечения Сандостатином могут отмечать увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии. Это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию гормона роста и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина. Таких пациентов следует тщательно обследовать в начале лечения Сандостатином, а также при каждом изменении дозы препарата. Существенные колебания уровня глюкозы в крови можно попытаться снизить путем более частого введения Сандостатина в более низких дозах.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом I типа от инсулина может быть уменьшена путем введения Сандостатина. У пациентов без диабета или с диабетом II типа введение Сандостатина может привести к повышению уровня гликемии после еды. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечение.
Варикозное расширение вен пищевода
Во время кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода повышен риск развития инсулинзависимого сахарного диабета, а также возможны изменения потребности в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, поэтому необходим систематический контроль уровня глюкозы в крови.
Местные реакции
Отсутствуют сообщения о возникновении опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение Сандостатином на протяжении до 15 лет.
Трофика
Октреотид может у некоторых больных повышать всасывание жиров пищи.
У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдали снижение уровня витамина B12 и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B12 в анамнезе необходимо контролировать уровень этого витамина во время терапии Сандостатином.
Пациенты пожилого возраста
Отсутствуют доказательства относительно снижения переносимости или необходимости коррекции дозирования у пациентов пожилого возраста, получающих терапию Сандостатином.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени период полувыведения препарата может увеличиваться, что приводит к необходимости коррекции поддерживающей дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида при введении путем п/к инъекции. Таким образом, в коррекции дозы Сандостатина нет необходимости.
Период беременности и кормления грудью. Адекватных, хорошо контролируемых исследований при участии женщин в период беременности не проводили. Есть данные постмаркетингового наблюдения лечения небольшого количества женщин в период беременности с акромегалией, однако в половине случаев результаты беременности были неизвестны.
Большинство женщин получали октреотид в I триместр беременности в дозе 100–300 мкг/сут в виде Сандостатина п/к или 20-30 мг/мес в виде препарата Сандостатин ЛАР. По результатам наблюдения в большинстве случаев сообщали о нормальном завершении беременности, но также есть несколько сообщений о спонтанных абортах в I триместр беременности. Сообщения о случаях врожденных аномалий или мальформаций вследствие применения октреотида в период беременности отсутствуют. Таким образом, Сандостатин можно назначать женщинам в период беременности только по жизненным показаниям.
Неизвестно, проникает ли октреотид в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата у женщин в период кормления грудью грудное вскармливание следует прекратить.
Дети. Применение препарата Сандостатин у детей противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.
Влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или во время работы с другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение и прочие), во время приема препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения работ, требующих концентрации внимания.
