Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 50 мг, № 10, № 30
• Лозартан 50 мг
№ UA/7042/01/01 от 11.09.2007 до 11.09.2012
• табл. п/о 100 мг, № 10, № 30
• Лозартан 100 мг
№ UA/7042/01/02 от 11.09.2007 до 11.09.2012
Фармакологическое действие
лозартан является конкурентным антагонистом ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II связывается с рецептором AT, присутствующим во многих тканях (например в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), вызывая важные биологические эффекты, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладких мышц. Лозартан селективно связывается с рецептором AT1 в условиях и in vitrо, и in vivo. Лозартан и его фармакологически активный карбоксильный метаболит (Е-3174) блокируют все жизненно важные функции ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.
Введение лозартана повышает уровень ренина в плазме крови, что соответственно приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови, это обусловлено отсутствием негативной обратной связи, вызванной ангиотензином II. Указанные явления не уменьшают выраженности действия препарата, снижение АД и уровня альдостерона свидетельствует об эффективной блокаде рецептора ангиотензина II. Лозартан селективно связывается с рецептором AT1, не связываясь и не блокируя другие гормональные рецепторы или ионные каналы, важные с точки зрения регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Лозартан блокирует реакции, вызванные стимулированием ангиотензина I и ангиотензина II, без влияния на реакции брадикинина.
Лозартан не блокирует АПФ (кининазу II), расщепляющую брадикинин, не усиливает эффекты, обусловленные брадикинином (например тенденция к появлению отеков), несвязанные непосредственно с блокированием рецептора AT1.Это соответствует специфическому действию лозартана. В то же время выявлено, что ингибиторы АПФ блокируют реакцию, вызванную ангиотензином I и усиливают ответ на брадикинин, без влияния на ответные реакции ангиотензина II. Это является основой фармакодинамической разницы между лозартаном и ингибиторами АПФ.
У больных с АГ без наличия сахарного диабета, у которых имеется протеинурия, применение лозартана значительно снижает протеинурию. Лозартан поддерживает скорость гломерулярной фильтрации и снижает фильтрационную фракцию; снижает уровень мочевины в плазме крови (в среднем ?24 мкмоль/л), его уровень сохраняется постоянным при длительной терапии препаратом. Лозартан не влияет на автономные рефлексы и уровень норадреналина в плазме крови.
В дозе до 150 мг 1 раз в сутки не выявлено влияния лозартана на уровень ТГ, общего ХС и ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных АГ. В этой же дозе лозартан не влиял на уровень глюкозы крови натощак.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь лозартан хорошо всасывается, в результате первичного метаболизма образуется один активный карбоксильный метаболит и другие фармакологически неактивные метаболиты. Биологическая доступность — около 33%. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита определяется соответственно через 1 ч и 3–4 ч после его применения. Прием пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинетического профиля.
Распределение. Более 99% лозартана и его активного метаболита связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Объем распределения — 34 л. В исследовании на крысах лозартан в небольшой степени проникал или совсем не проникал через ГЭБ.
Биотрансформация. Около 14% перорально введенной дозы превращается в активный метаболит. При пероральном введении 14С-меченного лозартана радиоактивность плазмы крови повышается из-за лозартана и его активного метаболита. У небольшого количества людей (около 1%) из лозартана образуется минимальное количество активного метаболита.
Кроме фармакологически активного, выявлен ряд неактивных метаболитов, из которых наиболее важный образуется путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, а менее важный имеет название Н-2-тетразол-глюкуронид.
Элиминация. Клиренс лозартана составляет 600 мл/мин, а активного метаболита — 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном введении лозартана около 4% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде и 6% — в форме активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.
После перорального введения концентрация лозартана и его активного метаболита снижается полиэкспоненциально. Терминальный период полувыведения лозартана — около 2 ч, а активного метаболита — 6–9 ч. В дозе 100 мг/сут ни лозартан, ни активный метаболит значительно не кумулируются в плазме крови.
Лозартан и его метаболиты выделяются из организма через желчь и мочевыводящие пути. У человека после перорального введения 14С лозартана, меченного изотопом, около 35% радиоактивности выявлено в моче и 58% — в кале.
Особые группы пациентов
После перорального введения лозартана больным с циррозом печени легкой или средней степени тяжести отмечали 5-кратную и 1,7-кратную концентрацию лозартана и активного метаболита соответственно, по сравнению с результатами, полученными у здоровых добровольцев-мужчин.
Концентрация лозартанав плазме крови не изменялась у больных с почечной патологией при клиренсе креатинина 10 мл/мин. У пациентам, которым необходимо проведение гемодиализа, значение AUC было приблизительно в 2 раза выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией.
Дозировка
таблетки при всех показаниях применяют 1 раз в сутки в одно и тоже время. Препарат можно принимать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на всасывание действующего вещества.
АГ
В большинстве случаев общепринятая начальная и поддерживающая доза составляет 50 мг/сут.
Максимальный гипотензивный эффект достигается после 3–6-недельного приема препарата. Для некоторых больных дозу препарата можно повысить до 100 мг/сут.
АГ, в том числе у больных с гипертрофией левого желудочка
Для снижения риска осложнений и смертности по сердечно-сосудистым причинам у больных с АГ и гипертрофией левого желудочка общепринятая начальная доза составляет 50 мг Сентора 1 раз в сутки. В зависимости от показателей АД добавляют незначительную дозу гидрохлоротиазида и/или повышают дозу Сентора до 100 мг 1 раз/сут.
Защита почек у больных сахарным диабетом 2-го типа с нефропатией
Общепринятая начальная доза препарата составляет 50 мг Сентора 1 раз в сутки.
В зависимости от уровня АД можно повышать одноразовую суточную дозу до 100 мг. Сентор можно применять сочетанно с другими антигипертензивными препаратами (например диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами ?-, ?-адренергических рецепторов или препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета (производные сульфонилмочевины, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы).
Состояния, сопровождающиеся гиповолемией
Больным с пониженным внутрисосудистым объемом, например вследствие введения мочегонных средств в высоких дозах, рекомендуется начальная доза Сентора 25 мг 1 раз в сутки.
Почечная недостаточность
Нет необходимости в определении индивидуальной дозы препарата при наличии почечной недостаточности легкой степени (клиренс креатинина в пределах 50 мг/мл). При почечной недостаточности средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ?30 мг/мл) или больным, находящимся на гемодиализе, предлагается начальная доза препарата в 25 мг 1 раз в сутки.
Печеночная недостаточность
Начальную дозу необходимо снизить до 25 мг/сут, эта доза может быть разделена на 2 приема. Дозу при необходимости можно повышать еженедельно в зависимости от величины АД. Максимальный гипотензивный эффект следует ожидать на 3–6-й неделе применения препарата. Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте до 75 лет нет необходимости в специальной дозировке препарата. Нет достаточного опыта по применению препарата у лиц в возрасте старше 75 лет, поэтому назначать его можно в случае крайней необходимости, при этом доза не должна превышать 25 мг/сут.
Передозировка
данных о передозировке лозартана у людей мало. Наиболее возможными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. Терапия симптоматическая и поддерживающая. Гемодиализ неэффективен.
Лекарственное взаимодействие
в клинических фармакокинетических исследованиях не выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. Сообщали, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита в плазме крови, но клиническое значение этих взаимодействий не оценивали. Одновременное применение лозартана и калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), калиевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, может привести к повышению уровня калия в плазме крови.
НПВП, в том числе специфические ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе выше 3 г/сут могут снижать эффективность антагонистов рецептора ангиотензина II. При одновременном применении антагонистов рецептора ангиотензина II с НПВП, особенно при наличии сниженной функции почек, возможно дальнейшее нарушение функции почек вплоть до развития ОПН и повышение уровня калия в сыворотке крови. Эти эффекты обычно обратимы. При одновременном применении лозартана с солями лития возможно обратимое повышение концентрации последнего в плазме крови и повышение его токсичности.
Побочные действия
• со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, ортостатический эффект, носовое кровотечение, гипотензия, васкулит, включая пурпуру Шенлейна — Геноха;
• со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диспепсия, тошнота, гепатит (редко), нарушение функции печени;
• со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, мышечные судороги, миалгия, артралгия;
• со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, бессонница, шум в ушах, мигрень;
• со стороны дыхательной системы: кашель, заложенность носа, фарингит, синусопатия, инфекции верхних дыхательных путей;
• со стороны системы крови: анемия, тромбоцитопения, эозинофилия.
• со стороны кожи: высыпания, зуд, крапивница.
• со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, ангионевротический отек (отек гортани, языка, лица, губ);
• другие симптомы: астения (утомляемость), боль в грудной клетке, отеки, недомогание;
• изменения лабораторных показателей: гиперкалиемия, повышение уровней АлАТ и АсАТ, повышение уровня мочевины, остаточного азота, креатинина в сыворотке крови.
Условия и сроки хранения
при температуре 15–30 °С.
Показания
• АГ;
• АГ и гипертрофия левого желудочка с целью снижения риска осложнений и смертности вследствие сердечно-сосудистых нарушений;
• сахарный диабет II типа с нефропатией, для замедления прогрессирования заболевания почек, а также для уменьшения выраженности протеинурии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из компонентов препарата, период беременности и кормления грудью.
Особые указания
Гиперчувствительность
При применении препарата возможно развитие ангионевротического отека, включая отек гортани и языка, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ. Такой эффект редко возможен при лечении лозартаном. Осложнение терапии наиболее вероятно у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, в том числе и при применении ингибиторов АПФ.
Гипотензия и нарушение водно-солевого баланса
У пациентов с пониженным внутрисосудистым объемом (например вследствие лечения диуретиками в высоких дозах) может возникнуть симптоматическая гипотензия. Это состояние требует коррекции до начала применения Сентора или снижения начальной дозы препарата.
Электролитный дисбаланс возможен у пациентов с заболеванием почек при наличии или отсутствии сахарного диабета. При применении Сентора у этой категории больных необходимо учитывать возможный электролитный дисбаланс. Особенно следует обратить внимание на возможность появления гиперкалиемии.
Нарушение функции печени
При циррозе печени концентрация лозартана в плазме крови значительно повышается, поэтому больным с патологией печени необходимо снизить дозу препарата.
Нарушение функции почек
Сообщали о возникновении изменений функции почек у пациентов, особенно у тех, у которых ранее диагностировалось нарушение функции почек или тяжелая сердечная недостаточность. У таких пациентов возможно развитие почечной недостаточности. Это связано с угнетением ренин-ангиотензиновой системы. Изменения функции почек, как правило, обратимы после окончания терапии. Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут обратимо повышать уровень остаточного азота и креатинина в плазме крови у больных с двусторонним сужением почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки.
У больных с выраженной печеночной недостаточностью или после трансплантации почек на фоне применения лозартана возможно развитие анемии.
Непереносимость лактозы
Следует учесть, что 1 таблетка Сентора 50 мг содержит 1,05 мг лактозы, 1 таблетка Сентора 100 мг — 2,10 мг лактозы. При наличии непереносимости лактозы, дефиците лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять препарат Сентор.
Применение в период беременности и кормления грудью. Противопоказано применение препарата в период беременности и кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения лозартана для лечения детей не доказаны.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и другими механизмами. Нет подтвержденных данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
