Форма выпуска, состав и упаковка
• конц. д/п инф. р-ра 2,5 мг/мл фл. 5 мл, № 1
• Левосимендан 2,5 мг/мл
Прочие ингредиенты: повидон, кислота лимонная безводная, спирт этиловый безводный.
№ UA/1812/01/01 от 15.07.2009 до 15.07.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Негликозидное кардиотоническое средство. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к ионам кальция, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Увеличивает силу сокращения миокарда, не нарушая его расслабления в диастолу. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, вызывая дилатацию периферических и коронарных артерий, системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III типа in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительный инотропный и вазодилатирующий эффекты левосимендана приводят к повышению сократимости миокарда и уменьшению пред- и постнагрузки на сердце без негативного влияния на диастолическое расслабление миокарда.
Левосимендан активирует «оглушенный» миокард у пациентов после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или тромболизиса.
Активный метаболит левосимендана обладает аналогичными гемодинамическими эффектами, однако они сохраняются в течение 7–9 дней после завершения 24-часовой инфузии левосимендана.
Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток после хирургических вмешательств на коронарных сосудах, улучшает перфузию миокарда при сердечной недостаточности. Эти эффекты достигаются без повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-I у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, не вызывая при этом повышения уровня катехоламинов в плазме крови.
Левосимендан вызывает дозозависимое увеличение МОК и ударного объема, снижение давления в легочных капиллярах, среднего АД и ОПСС.
Клинические исследования
Симдакс был оценен в клинических исследованиях более чем на 3500 пациентах с сердечным приступом. Эффективность и безопасность Симдакса в лечении остро декомпенсированной сердечной недостаточности были оценены в следующих рандомизированных, двойных слепых, мультицентровых клинических исследованиях.
LIDO
Исследование показало, что применение левосимендана ведет к дозозависимому повышению сердечного выброса и ударного объема, как и к дозозависимому снижению давления в терминальных легочных капиллярах, значений АД и ОПСС.
В двойном слепом мультицентровом исследовании 203 пациента с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (фракция выброса ?0,35, сердечный индекс ?2,5 л/мин/м2, давление в терминальных легочных капиллярах 15 мм. рт. ст.) и потребностью в инотропной поддержке получали левосимендан (доза насыщения 24 мкг/кг больше 10 мин с последующей поддерживающей инфузией 0,1–0,2 мкг/кг/мин) или добутамин (5–10 мкг/кг/мин) в течение 24 ч. Ишемическая этиология сердечной недостаточности омечена у 47% пациентов, у 45% — идиопатическая дилатационная кардимиопатия, а 76% пациентов имели одышку в покое.
Основными критериями исключения были: систолическое АД ?90 мм. рт. ст. и ЧСС 120 уд./мин.
Начальным пунктом оценки эффективности терапии было повышение сердечного выброса более, чем на 30% и одновременное снижение давления в терминальных легочных капиллярах на 25% за 24 ч. Эти результаты были достигнуты у 28% пациентов по сравнению с 15% пациентов, которых лечили с помощью добутамина. У 68% пациентов уменьшились симптомы одышки по сравнению с 59% после лечения добутамином. Снижение степени усталости отмечено у 63% и 47% пациентов для левосимендана и добутамина соответственно. Коэффициент смертности по всем причинам на 31-й день составлял 7,8% для левосимендана и 17% для пациентов, которых лечили добутамином.
RUSSLAN
В другом двойном слепом мультицентровом исследовании, проведенном на 504 пациентах проводилась оценка безопасности у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда, которые нуждались в инотропной поддержке и лечились левосименданом или плацебо в течение 6 ч. Не наблюдалось значительных отличий в уровне гипотензии и ишемии между этими группами.
Неблагоприятного действия на уровень выживания через 6 мес не наблюдалось при ретроспективном анализе исследований LIDO и RUSSLAN.
REVIVE:
REVIVE I
В двойном слепом плацебо-контролируемом пилотном исследовании на 100 пациентах с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, которые получали 24 часовую инфузию Симдакса, наблюдали благоприятный ответ, оцененный с клинической точки зрения для Симдакса по сравнению с плацебо, плюс стандартный уход.
REVIVE II
В двойном слепом плацебо-контролируемом базисном исследовании на 600 пациентах, которые получали левосимендан (доза насыщения 24 мкг/кг 10 мин с последующей поддерживающей инфузией 0,05–0,2 мкг/кг/мин) в течение 24 ч, обеспечило улучшение клинического состояния у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности и одышкой, которая осталась после в/в диуретической терапии.
Исследование REVIVE проводилось для сравнения эффективности терапии левосименданом и стандартного ухода, с плацебо и стандартного ухода при лечении острой декомпенсированной сердечной недостаточности.
Критерии отбора включали пациентов с остро декомпенсированной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка меньше или 35% в течение предыдущих 12 мес и одышкой в покое. Была разрешена вся базовая терапия, кроме в/в введения милринона. Критериями исключения были: обструкция путей оттока из желудочков, кардиогенный шок, систолическое АД ?90 мм. рт. ст. и ЧСС 120 уд./мин, с длительностью не менее 5 мин или потребность в ИВЛ.
При оценке эффективности наблюдали большую часть пациентов с улучшением состояния по сравнению с меньшей частью с ухудшением состояния, которым проводилась клиническая оценка через 6, 24 ч, 5 дней. Уровень В-натрийуретического пептида значительно снизился по сравнению с терапией плацебо и стандартным уходом в течение 24 ч и после 5 дней.
SURVIVE
В двойном слепом двойном плацебо-контролируемом параллельном мультицентровом исследовании — сравнении левосимендана и добутамина оценивалась смертность на 180-й день на 1327 пациентах с остро декомпенсированной сердечной недостаточностью, которые нуждались в дополнительной терапии после неудовлетворительного ответа на диуретики и вазодилататоры.
Популяция пациентов была схожей с исследованием REVIVE ІІ. Однако были включены пациенты без сердечной недостаточности в анамнезе (например острый инфаркт миокарда), как и пациенты, которые нуждались в ИВЛ. Приблизительно 90% было включено в исследование из–за наличия одышки в покое.
Результаты исследования SURVIVE не продемонстрировали значительной разницы смертности по всем причинам на 180-й день между левосименданом и добутамином. Однако значительным преимуществом левосимендана были показатели смертности на 5-й день (4% для левосимендана и 6% для добутамина). Это преимущество продолжалось до 31-го дня (12% для левосимендана и 14% для добутамина) и было наиболее заметным у пациентов, которые получали терапию блокаторами ?-адренорецепторов. В обеих группах смертность у пациентов с низким уровнем АД была выше по сравнению с такими, которые имели высокий уровень АД.
Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.
Объем распределения левосимендана составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Степень связывания с белком активного метаболита (OR-1896) составляет 40%. Левосимендан практически полностью метаболизируется в организме, лишь незначительное количество неизмененного препарата выводится с мочой и калом. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации с образованием циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5% метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Уровень ацетилирования генетически предопределен. Концентрация метаболита OR-1896 несколько выше у лиц с высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковой при более низком уровне ацетилирования, однако это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при назначении в рекомендуемых дозах.
Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин, период полувыведения — приблизительно 1 ч. 54% дозы выводится с мочой, 44% — с калом. Более 95% дозы выводится на протяжении 1 нед. Незначительное количество неизмененного левосимендана (менее 0,05% дозы) выводится с мочой.
Циркулирующие метаболиты левосимендана OR-1855 и OR-1896 выводятся медленно. Их максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 ч.
Фармакокинетика левосимендана при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести существенно не изменяется. Не определено влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана. Данные о фармакокинетике активного метаболита при почечной недостаточности ограничены.
Элиминация левосимендана у пациентов с печеночной недостаточностью может снижаться.
Дозировка
Симдакс предназначен для применения только в специализированных кардиологических стационарах. Для приготовления р-ра препарата с концентрацией 0,025 мг/мл 5 мл концентрата Симдакса 2,5 мг/мл добавляют к 500 мл 5% р-ра глюкозы. Для приготовления р-ра с концентрацией 0,05 мг/мл 10 мл концентрата Симдакса 2,5 мг/мл добавляют к 500 мл 5% р-ра глюкозы. Полученный р-р вводят в центральные или периферические вены. Дозу и продолжительность применения определяют индивидуально с учетом клинической ситуации.
Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6–12 мкг/кг, которая вводится на протяжении не менее 10 мин с последующим беспрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам с сопутствующей в/в терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к более выраженному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным повышением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30–60 мин с момента коррекции дозы. Если эффект чрезмерный (артериальная гипотензия, тахикардия), снижают скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекращают введение препарата. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно повысить до 0,2 мкг/кг/мин.
Рекомендуемая продолжительность введения при острой сердечной недостаточности составляет 24 ч. Применение Симдакса не сопровождается привыканием и феноменом отмены. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 ч и могут отмечаться до 9 сут после прекращения 24-часовой инфузии. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна.
Передозировка
проявляется артериальной гипотензией и тахикардией. Гипотензия устраняется введением плазмозамещающих р-ров и вазоконстрикторных средств (например допамина при застойной сердечной недостаточности и эпинефрина после оперативных вмешательств на сердце). При передозировке возможны тахикардия и удлинение интервала Q–T.
Проводят продолжительный контроль ЭКГ, определяют содержание электролитов в сыворотке крови и инвазивный гемодинамический мониторинг.
Лекарственное взаимодействие
не отмечено каких-либо взаимодействий при одновременном применении дигоксина и Симдакса.
Симдакс можно назначать пациентам, которые принимают блокаторы ?-адренорецепторов.
Одновременный прием изосорбида мононитрата и левосимендана приводил к развитию ортостатической гипотензии у здоровых добровольцев.
Побочные действия
наиболее частыми побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль и артериальная гипотензия. Возможно развитие экстрасистолии, фибрилляции предсердий, тахикардии, желудочковой тахикардии, сердцебиения, ишемии миокарда. У 83% пациентов побочные эффекты развивались во время введения препарата, и у 17% — после окончания инфузии. Большинство отсроченных побочных эффектов возникали на протяжении 3 дней после введения препарата. Частыми (более чем у 1 из 100, но менее чем у 1 из 10 пациентов) были снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, головокружение, гипотензия, ишемия миокарда, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, тахикардия (в том числе желудочковая), тошнота, рвота, головная боль.
Условия и сроки хранения
при температуре 2–8 °С (в холодильнике). Не замораживать. При хранении концентрат может приобретать оранжевый цвет, однако это не означает снижения его эффективности, если не истек срок годности препарата и были соблюдены условия хранения. После разведения препарат сохраняет стабильность на протяжении 24 ч при температуре 25 °С.
Показания
непродолжительное лечение острой, а также декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени. Симдакс применяют в качестве дополнительного средства при недостаточной эффективности общепринятой терапии (применение диуретиков, ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов).
Противопоказания
повышенная чувствительность к левосимендану или другим компонентам препарата; значительные механические препятствия наполнению желудочков сердца или оттоку из них; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина — менее 30 мл/мин), печеночная недостаточность средней степени тяжести; выраженная артериальная гипотензия и тахикардия, наличие трепетания/мерцания желудочков.
Особые указания
благоприятные гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии препарата. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, однако влияние на АД обычно сохраняется 3–4 сут, а на сердечный ритм — 7–9 сут.
Отчасти это обусловлено действием активного метаболита, максимальная концентрация которого в плазме крови достигается через 48 ч после прекращения инфузии.
Рекомендуется проводить мониторинг АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза по меньшей мере на протяжении 3 сут после прекращения инфузии или до клинической стабилизации. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется осуществлять мониторинг по меньшей мере в течение 5 сут.
С осторожностью назначают Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью.
Инфузия Симдакса может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови, поэтому необходимо устранить гипокалиемию перед введением препарата и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Инфузия Симдакса может сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у пациентов с ИБС и анемией.
Симдакс необходимо применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией, тахикардией или фибрилляцией предсердий. Следует устранить гиповолемию до начала инфузии левосимендана. При выраженных изменениях показателей АД или сердечного ритма необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.
Симдакс необходимо вводить с осторожностью и при проведении мониторинга ЭКГ пациентам с ишемией миокарда, удлинением интервала Q–T.
