Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 10 мг блистер, № 14
• табл. п/о 10 мг блистер, № 28
• табл. п/о 10 мг фл., № 28
• Симвастатин 10 мг
№ UA/4291/01/01 от 20.03.2006 до 20.03.2011
• табл. п/о 20 мг блистер, № 14
• табл. п/о 20 мг блистер, № 28
• табл. п/о 20 мг фл., № 28
• Симвастатин 20 мг
№ UA/4291/01/02 от 20.03.2006 до 20.03.2011
• табл. п/о 40 мг блистер, № 14
• табл. п/о 40 мг блистер, № 28
• табл. п/о 40 мг фл., № 28
• Симвастатин 40 мг
№ UA/4291/01/03 от 20.03.2006 до 20.03.2011
Фармакологическое действие
симвастатин является ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, который катализирует реакцию образования мевалоновой кислоты из КоА. Ингибиция этого энзима ведет к снижению плазматического уровня ХС. Первичным местом действия симвастатина является печень.
Ингибиция синтеза ХС в печени приводит к увеличению количества ЛПНП-рецепторов в печени и экстрагепатических тканях, что в свою очередь приводит к повышенному катаболизму ХС ЛПНП.
Симвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у пациентов с гиперхолестеринемией. Во время проведения терапии симвастатином одновременно происходит умеренное снижение уровня ТГ и умеренное повышение уровня ХС ЛПВП.
Симвастатин хорошо абсорбируется в ЖКТ. При первичном прохождении через печень биотрансформируется с образованием активных бета-гидроксиметаболитов, 95% из которых связывается с белками плазмы крови. Концентрация бета-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет ?5% принятой дозы. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема.
Симвастатин является субстратом CYP 3A4. Основными метаболитами являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После перорального применения 13% выделяется почками, преимущественно в форме неактивных метаболитов, 60% — выводится с калом на протяжении 96 ч. Биологический период полувыведения бета-гидроксикислотного метаболита составляет в среднем 1,9 ч, только 3% принятой дозы выводится с мочой.
Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.
Лекарственное средство не кумулируется в организме после длительного применения. Не известно, проникает ли симвастатин в грудное молоко.
Дозировка
диапазон доз составляет от 10–80 мг/сут, препарат принимают 1 раз в сутки вечером. При необходимости дозу корригируют равномерно с интервалами не менее 4 нед, до достижения максимальной дозы 80 мг/сут. Доза 80 мг/сут рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Гиперхолестеринемия. Начальная доза — 10–20 мг/сут 1 раз вечером. При необходимости значительного снижения ЛПНП (45%) начальная доза может достигать 20–40 мг/сут 1 раз вечером.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия. Назначают 40 мг/сут вечером или 80 мг/сут в 3 приема: 20, 20 мг и вечерняя доза — 40 мг.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. ИБС с высоким риском осложнений — рекомендуется доза 20–40 мг/сут вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетотерапией и физическими упражнениями.
Комбинированная терапия. При лечении сочетанно с лекарственными средствами, усиливающими экскрецию желчной кислоты, Симгал необходимо принимать более чем за 2 ч до или более чем через 4 ч после применения этих лекарственных средств.
Дозы при почечной недостаточности. У больных с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется коррекции дозы лекарственного средства, поскольку выделение почками симвастатина незначительное. У лиц с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ?30 мл/мин) лечение начинается с дозы, не превышающей 10 мг/сут. На протяжении всего периода терапии эти пациенты должны находиться под наблюдением врача.
Применение у пациентов пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.
Применение у детей и подростков. Эффективность и безопасность применения при лечении детей в возрасте младше 18 лет не установлены, поэтому Симгалне рекомендуется назначать детям.
Передозировка
есть сообщения о единичных случаях передозировки при применении симвастатина.
Специфические симптомы не выявлены. Специфического лечения нет, терапия симптоматическая. Необходимо спровоцировать рвоту, применить активированный уголь. Следует контролировать функции печени и почек, уровень КФК в сыворотке крови.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые могут явиться причиной миопатии
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при применении в сочетании с фибратами и никотиновой кислотой. Одновременное применение гемфиброзила приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови. Применение симвастатина с фенофибратом не подтверждало тот факт, что риск возникновения миопатии превышает сумму отдельных рисков для каждого препарата. Симвастатин повышает уровень дигоксина в плазме крови.
При участии CYP 3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4 во время лечения симвастатином повышают риск миопатии и рабдомиолиза.
Это такие ингибиторы, как итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон. Применение в сочетании с итраконазолом приводило к более чем 10-кратному усилению действия симвастатиновой кислоты (активный бета-гидроксикислотный метаболит). Телитромицин вызывает 11-кратное усиление действия симвастатиновой кислоты.
Поэтому комбинации с вышеуказанными препаратами противопоказаны. Если же не удается избежать лечения ими, терапию симвастатином следует прекратить до конца курса их применения. Необходимо с осторожностью применять симвастатин при одновременном лечении менее мощными ингибиторами CYP 3A4 — циклоспорином, верапамилом, дилтиаземом. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при лечении циклоспорином в сочетании с симвастатином в высоких дозах, поэтому доза симвастатина в этом случае не должна превышать 10 мг/сут.
Гемфиброзил повышает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно за счет ингибиции глюкуронизации.
Амиодарон и верапамил. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при лечении амиодароном и верапамилом в сочетании с симвастатином в высоких дозах, поэтому доза симвастатина в этом случае не должна превышать 20 мг/сут, если клинический эффект не будет превышать высокий риск возникновения миоптии и рабдомиолиза.
Дилтиазем. Доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут при одновременном применении с дилтиаземом, если клинический эффект не будет превышать высокий риск возникновения миоптии и рабдомиолиза.
Грейпфрутовый сок. При лечении симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока, поскольку последний является ингибитором цитохрома Р450 ЗА4.
Пероральные антикоагулянты. Клинические исследования показали, что симвастатин в дозе 20–40 мг/сут умеренно повышал эффект кумариновых антикоагулянтов. У больных, получающих кумариновые антикоагулянты, следует определять протромбиновое время до начала лечения симвастатином и часто — в начале лечения с целью контроля отсутствия значимого изменения протромбинового времени. После достижения стабилизации показателя его можно контролировать с обычной периодичностью для больных, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или прекращении лечения им необходимо повторное проведение указанной процедуры.
Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром Р450 ЗА4, поэтому считается, что симвастатин не меняет концентрацию веществ, которые метаболизируются при участии цитохрома Р450 ЗА4.
При одновременном применении с дигоксином повышается уровень дигоксина в сыворотке крови.
Побочные действия
частота побочных явлений, зарегистрированная во время клинических исследований и в послерегистрационный период применения, классифицирована на основе оценки частоты их возникновения в крупных, длительных, плацебо-контролированных клинических исследованиях, включая исследование HPS (Heart Protection Study) и 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) при участии 20 536 и 4444 пациентов соответственно. В исследовании HPS регистрировались только серьезные побочные явления, например миалгия, повышение уровня трансаминаз сыворотки крови и КФК. В исследовании 4S регистрировались все нижеуказанные побочные действия. Если в этих исследованиях частота побочных явлений при лечении симвастатином была ниже или аналогична частоте, отмечаемой в группе плацебо, и в отчетах указывалась одинаковая причинная связь, то такие побочные явления классифицировались как редкие. Частота побочного действия ранжирована так: очень часто (1/10), часто (1/100, ?1/10), нечасто (1/1000, ?1/100), редко (1/10 000, ?1/1000), очень редко (?1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Редко: анемия.
Со стороны нервной системы. Редко: головная боль, нарушение сна, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.
Со стороны ЖКТ. Редко: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха.
Со стороны кожы и ее придатков. Редко: высыпание, зуд, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы Редко: миопатия, рабдомиолиз, миалгия, мышечные судороги.
Общие нарушения. Редко: астения.
Редко развивается синдром гиперчувствительности: ангионевротический отек, артралгия, уртикарная сыпь, волчаночный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка, слабость.
Со стороны лабораторных показателей. Редко: повышение трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтранспептидаза), повышение уровня ЩФ, КФК в сыворотке крови.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
ИБС как с проявлениями гиперхолестеринемии, так и с нормальными уровнями ХС, для снижения риска развития ее осложнений (замедление развития коронарного атеросклероза, нефатального инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, коронарной смерти).
Первичная гиперхолестеринемия или смешанные дислипидемии — как дополнение к диетотерапии, когда диетотерапия или другие нефармакологические методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) неэффективны.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия — как дополнение к диетотерапии и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов, или когда эти методы неэффективны.
Противопоказания
гиперчувствительность к компонентам препарата; заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови неясной этиологии; период беременности и кормления грудью; лечение ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (например итраконазол, кетоконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон); порфирия; возраст младше 18 лет.
Особые указания
больных, начинающих лечение симвастатином или которым повышают дозу, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и о необходимости быстро сообщить врачу о появлении боли, напряжения или слабости в мышцах.
С осторожностью следует проводить лечение у лиц, предрасположенных к рабдомиолизу. Уровень КФК следует определять перед началом лечения в таких случаях:
• возраст старше 70 лет;
• тяжелые инфекционные заболевания;
• тяжелые эндокринные заболевания, например гипотиреоз, не поддающийся лечению;
• нарушение функции почек;
• наличие в анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;
• состояния, при которых существует риск развития судорожных приступов;
• мышечная токсичность при применении статинов, но не фибратов;
• тяжелые оперативные вмешательства;
• злоупотребление алкоголем.
В таких случаях необходимо оценить соотношение риск/польза.
Во время лечения следует проводить клиническое наблюдение пациентов. Если уровень КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, лечение не следует начинать. В случае нормализации уровня КФК можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии статинами с назначением минимальной дозы и проведением тщательного наблюдения больного.
Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до проведения планового хирургического вмешательства.
Если необходимо сочетанно с симвастатином применять итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин или телитромицин, лечение симвастатином следует временно прекратить на период лечения антибиотиками.
Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут при одновременном применении с циклоспорином, гемфиброзилом, никотиновой кислотой в дозах, которые снижают уровень липидов (1 г/сут). По возможности следует избегать одновременного применения симвастатина и гемфиброзила.
С осторожностью назначают фенофибрат в комбинации с симвастатином, поскольку фенофибрат также может служить причиной миопатии.
Необходимо избегать одновременного применения симвастатина в дозах 20 мг/сут с амиодароном и верапамилом, если ожидаемый клинический эффект не будет превышать потенциальный риск возникновения миопатии.
До и во время лечения Симгалом рекомендуется проводить по клиническим показаниям тесты по определению функции печени. Больным, которым повышают дозу Симгала до 80 мг/сут, проводят дополнительное определение показателей функции печени до начала повышения дозы, через 3 мес после повышения дозы до 80 мг и после этого периодически (например 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять лицам, у которых отмечается повышенный уровень трансаминаз сыворотки крови. При тенденции к повышению уровня трансаминаз, особенно если верхняя граница стойко превышает норму более чем в 3 раза, необходимо прекратить лечение симвастатином.
Умеренное повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (превышение нормы менее чем в 3 раза) наблюдается в начале лечения, часто бывает временным, не сопровождается симптомами и требует тщательного медицинского наблюдения. При этом нет необходимости в отмене препарата.
Не следует назначать Симгал больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Необходимо учитывать, что иногда во время лечения препаратом может возникать головокружение. Это требует особой осторожности при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
