Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 10 мг, № 20
• Симвастатин 10 мг
№ UA/9344/01/01 от 02.02.2009 до 02.02.2014
табл. п/плен. оболочкой 20 мг, № 20
• Симвастатин 20 мг
№ UA/9344/01/02 от 02.02.2009 до 02.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины) представляют собой антилипидемические агенты, которые конкурентно подавляют ГМК-КоА-редуктазу, фермент, оказывающий каталитическое действие на конверсию ГМК-КоА-редуктазы в мевалоновую кислоту, предшественника ХС. Симвастатин представляет собой синтетический агент, который снижает уровень липидов в крови и является продуктом ферментации гриба Aspergillus terreus.
После перорального приема симвастатин, который является неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием ?-гидроксикислоты. Этот основной метаболит симвастатина действует как ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, которая оказывает каталитическое действие на первый этап биосинтеза ХС, который лимитирует скорость всей реакции. Как показали клинические исследования, при суточной дозе 10–80 мг симвастатин снижает уровень ХС в плазме крови, уровень ХС ЛПНП и ЛПОНП. Симвастатин также способствует незначительному повышению уровня ХС ЛПВП, который, в свою очередь, способствует уменьшению соотношения ЛПНП/ЛПВП и соотношения общего ХС/ЛПВП. Снижает концентрацию ТГ в плазме крови. Применение симвастатина также существенно снижает аполипопротеин В (aпo B).
Симвастатин эффективнен для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови в случае гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемии и при смешанной гиперлипидемии, а также в тех случаях, когда повышен уровень ХС. Максимальный эффект прослеживался на протяжении 2 нед, а выраженная терапевтическая реакция достигается на протяжении 4–6 нед.
Чувствительность к препарату поддерживается путем беспрерывного применения. Возврат уровня общего ХС к показателям, зарегистрированным перед началом лечения препаратом, наблюдался в случае прекращения применения симвастатина.
Несмотря на то что ХС является исходным материалом для всех стероидных гормонов, симвастатин не продемонстрировал клинического влияния на образование стероидов. Симвастатин не оказывает влияния на индекс литогенности и, как следствие — не влияет на увеличение количества случаев возникновения желчнокаменной болезни.
Симвастатин снижает риск общей смертности и риск смертности от ИБС, а также риск возникновения серьезных коронарных нарушений и инфаркта миокарда.
Фармакокинетика. Симвастатин представляет собой неактивный лактон, который полностью гидролизируется in vivo с образованием соответствующей ?–гидроксикислоты, сильнодействующего ингибитора ГМК-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови незначительная. Показатель биодоступности активных ингибиторов составляет ?5%. Cmax активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после приема препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. Фармакокинетические исследования относительно применения однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировали, что накопление лекарственного препарата происходит после применения многократных доз. Степень связывания симвастатина с белками плазмы крови 95%. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека является симвастатин-гидроксикислота и четыре других, менее активных метаболита. После перорального применения радиоактивного симвастатина 13% его выводится с мочой и 60% — с калом на протяжении 96 ч после приема препарата.
Дозировка
перед началом терапии Симвастатом пациенту необходимо перейти на стандартную диету для снижения уровня ХС и оставаться на данной диете на протяжении всего периода лечения Симвастатом.
Симвастат назначается перорально 1 раз в сутки – вечером. Таблетки можно принимать натощак или после еды.
Доза Симвастата должна быть тщательно подобрана к индивидуальным требованиям и реакциям пациента. Концентрации липопротеина в плазме крови необходимо регулярно контролировать на протяжении всего периода лечения Симвастатом.
Взрослые
Обычная поддерживающая доза составляет 5–80 мг/сут. Доза может повышаться с интервалом не менее 4 нед до тех пор, пока не будет наблюдаться желательный эффект относительно концентраций липопротеина или будет достигнута максимальная суточная доза 80 мг.
Снижение дозы Симвастата может быть рассмотрено в случае, когда концентрация ХС в плазме крови уменьшилась ниже желательного намеченного уровня. Доза на уровне 80 мг рекомендуется для назначения пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Гиперхолестеринемия
Обычная начальная доза Симвастата у взрослых составляет 10–20 мг/сут с однократным приемом дозы вечером. Пациенты, нуждающиеся в значительном снижении концентраций ХС ЛПНП (45%), лечение Симвастатом могут начинать с дозы 20–40 мг/сут с однократным приемом вечером.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендованная доза Симвастата составляет 40 мг/сут с приемом вечером или 80 мг/сут в 3 приема 20; 20 и 40 мг вечером. Симвастат можно применять как дополнение к другому методу лечения с целью снижения уровня липидов (например ЛПНП-афереза) или как альтернатива в случаях, когда такая терапия недоступна.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Обычная доза Симвастата у пациентов с высоким риском развития ИБС (ИБС без гиперлипидемии или при наличии таковой) составляет 20–40 мг/сут с приемом всей дозы вечером. Применение препарата можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями.
Комбинированная терапия
Симвастат эффективен в комбинации с веществами, которые усиливают экскрецию желчных кислот (колестирамин, колестипол). При одновременном применении с препаратами, снижающими уровень ХС, такими как колестипол и колестирамин, симвастатин необходимо принимать за 2 ч до или не позднее, чем через 4 ч после приема силикагелей для предотвращения снижения абсорбции Симвастата.
Поскольку существует риск развития миопатии при продолжительной комбинированной терапии, у пациентов, принимающих одновременно Симвастат с циклоспорином, начальная доза циклоспорина должна составлять 5 мг/сут, а доза Симвастата не должна превышать 10 мг/сут.
При применении Симвастата одновременно с фибратами или никотинамидом доза Симвастата не должна превышать 10 мг/сут. У пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с Симвастатом, доза Симвастата не должна превышать 20 мг/сут.
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты с нарушениями функции почек
Поскольку Симвастат в незначительном количестве выводится из организма почками, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин) Симвастат назначают с особой осторожностью, начальная терапия осуществляется при условии постоянного мониторинга и дозе 5 мг/сут.
Пациенты с нарушениями функции печени
Поскольку метаболизм Симвастата преобладает в печени, при этом возможно его накопление в плазме крови при нарушениях функции печени. Симвастат назначают с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или с нарушениями функции печени в анамнезе.
Симвастат нельзя применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени или с невыясненной и устойчивой повышенной концентрацией аминотрансферазы в плазме крови.
Передозировка
специфические симптомы отсутствуют. Необходима симптоматическая терапия и мониторинг функции печени.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с лекарственными препаратами для снижения уровня липидов, которые могут служить причиной миопатии
При одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом, другими фибратами и ниацином в дозах, которые снижают уровень липидов в плазме крови (не менее 1 г/сут), возможен риск возникновения миопатии. Такое сочетанное применение конкурентов необходимо избегать. К тому же результатом этого фармакокинетического взаимодействия с гемфиброзилом является повышение уровня симвастатина в плазме крови. При применении Симвастата в комбинации с фибратами или ниацином суточная доза Симвастата не должна превышать 10 мг.
Взаимодействие с CYP 3А4
Симвастатин является субстратом для CYP 3A4. Ингибиторы CYP 3A4 повышают риск возникновения миопатии из-за нарастания активности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови на всем протяжении лечения симвастатином. Такими ингибиторами являются итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Комбинация данных лекарственных препаратов противопоказана. Необходимо соблюдать осторожность в случае проведения комбинированой терапии симвастатином и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, обладающими более слабым действием: циклоспорином, верапамилом, амиодароном, дилтиаземом.
Суточная доза симвастатина не может превышать 10 мг у пациентов, одновременно применяющих циклоспорин. Циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина. Суточная доза симвастатина при такой комбинации не должна превышать 20 мг, даже если польза от применения преобладает над возможным риском возникновения миопатии и рабдомиолиза.
Суточная доза симвастатина не должна превышать 40 мг при одновременном применении с дилтиаземом, даже если польза преобладает над возможным риском возникновения миопатии и рабдомиолиза.
Действие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Симвастатин не оказывает влияния на свойства ингибиторов ферментов CYP 3А4 и на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизм которых проходит с помощью ферментов CYP 3А4.
Пероральные антикоагулянты
Сообщалось об увеличении протромбинового времени и/или появления кровотечений у пациентов, которые принимали антикоагулянты кумаринового ряда (варфарин) одновременно с различными статинами.
Дигоксин
Сочетанное применение дигоксина и симвастатина повышает на 10–20% концентрацию дигоксина в плазме крови.
Побочные действия
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Редко: анемия.
Со стороны иммунной системы
Редко: ангионевротический отек, волчанкоподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница (аллергическая сыпь), фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия, диспноэ.
Со стороны ЦНС
Нечасто: головная боль.
Редко: парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.
Со стороны ЖКТ
Часто: констипация, боль в животе, метеоризм, тошнота.
Нечасто: диспепсия, диарея.
Редко: рвота, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко: гепатит/желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: экзантема, сыпь, прурит.
Редко: алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы
Редко: миопатия, миалгия, судороги, рабдомиолиз.
Общие нарушения
Нечасто: астения.
Данные лабораторных исследований
Редко: повышение уровня трансаминаз (аланин-аминотрансфераза, аспартат-аминоторансфераза, ?-глутамил-транспептидаза), повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня КФК в плазме крови.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25° C.
Показания
Гиперхолестеринемия: лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, в случае неэффективности диеты и других нефармакологических методов лечения; лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим методам лечения для снижения уровня липидов или в том случае, если такие методы терапии не назначены.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение риска смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваемости пациентов с признаками атеросклеротических нарушений сердечно-сосудистой системы или сахарного диабета, при нормальном или повышенном уровне ХС как дополнение к коррекции других факторов риска и других методов кардиозащитной терапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к симвастатину или к любому из компонентов препарата. Тяжелые нарушения функции печени или устойчивое повышение уровня трансаминазы в плазме крови.
Одновременное применение с сильнодействующими ингибиторами CYP 3A4 (итраконазол, кетоконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон). Период беременности и кормления грудью.
Особые указания
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастат и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут служить причиной возникновения миопатии, которая проявляется болью или слабостью в мышцах, что связано со стремительным повышением уровня КФК (более чем в 10 раз от нормы). Рабдомиолиз — острый некроз скелетных мышц с ОПН или без таковой, с возможным развитием вторичной паралитической миоглобинурии (болезнь Мейер-Бетца) — очень редко. Функциональность мышц дозозависима, а риск возникновения миопатии нарастает у пациентов, получающих статины в повышенной дозе.
Пациенты, начинающие применять Симвастат или у которых дозы Симвастата были повышены, должны быть предупреждены о риске возникновения миопатии и немедленно сообщать о любой боли в мышцах или мышечной слабости.
Статины применяют с осторожностью у пациентов с факторами, предраспологающими к развитию острого некроза скелетных мышц. Исходный уровень КФК необходимо установить перед началом лечения в следующих ситуациях: нарушение функции почек; гипотериоз; в анамнезе наследственные заболевания мышечной системы и случаи развития нарушений со стороны мышечной системы вследствие побочного эффекта статинов или фибратов; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет. В таких ситуациях необходимо учитывать риск лечения, а также рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. Если пациент ранее сталкивался с нарушениями со стороны мышечной системы при приеме статинов или фибратов, то терапию различными представителями этого класса препаратов необходимо начинать с соблюдением мер безопасности. Если уровень КФК существенно выше в сравнении с исходными значениями (более чем в 5 раз выше нормы), то начинать лечение противопоказано.
Риск возникновения и тяжесть течения миопатии возрастают при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с такими препаратами, как гемфиброзил и другие фибраты, а также при применении ниацина (никотиновой кислоты) в дозах, которые снижают уровень липидов (?1 г/сут). Симвастатин и другие ингибиторы подвергаются метаболизму под действием ферментов CYP 3A4. Некоторые лекарственные препараты при применении в терапевтических дозах заметно замедляют метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, тем самым существенно повышая их уровень в плазме крови и увеличивая риск развития миопатии. К этой группе препаратов относятся циклоспорин, итраконазол, кетоконазол, антибиотики макролидного ряда, телитромицин, эритромицин и кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, делавирдин, амиодарон, верапамил и нефазодон. Учитывая действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, применение симвастатина вместе с итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если лечение итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином необходимо, то на период курса лечения терапию симвастатином следует прекратить. Необходимо соблюдать осторожность в случае комбинированного лечения симвастатином с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые обладают более слабым действием: циклоспорин, верапамил, дилтиазем.
Суточная доза симвастатина не может превышать 10 мг у пациентов, которые одновременно принимают циклоспорин, даназолом, гемфиброзил или ниацин в дозах, снижающих уровень липидов (?1 г/сут). Комбинированного применения симвастатина и гемфиброзила необходимо избегать, даже если польза от данного лечения преобладает над потенциальным риском применения такой комбинации препаратов. Пользу от комбинированного использования симвастатина в дозе 10 мг/сут с другими фибратами (за исключением фенофибрата), ниацином, циклоспорином или даназолом необходимо тщательно взвешивать с потенциальным риском применения этой комбинации. Требуется осторожность в случаях одновременного применения фенофибрата с симвастатином, поскольку каждый из препаратов может послужить причиной развития миопатии.
Комбинированного использования симвастатина в суточных дозах 20 мг вместе с амиодароном или верапамилом необходимо избегать из-за риска возникновения миопатии. Следует избегать потребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.
Терапию симвастатином необходимо временно прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства.
Уровень КФК не измеряют после интенсивных физических упражнений или при наличии другой причины повышения уровня КФК, поскольку это усложняет интерпретацию полученных результатов. Если уровень КФК существенно повысился по сравнению с исходным значением (более чем в 5 раз), то необходимо провести повторное измерение этого уровня на протяжении следующих 5–7 дней для подтверждения полученных прежде результатов. Если возникает боль в мышцах, слабость или судороги во время лечения пациента статином, необходимо определить уровнь КФК. Если будет выявлено, что этот уровень при отсутствии интенсивных физических упражнений заметно повысился (более чем в 5 раз), то лечение необходимо приостановить. Если симптомы нарушений со стороны мышечной системы окажутся серьезными и при этом вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает предельные показатели нормы, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке лечения. В случае, если миопатия возникла по любой другой причине, лечение следует прекратить. Когда симптомы исчезнут, а уровень КФК восстановится к значениям нормы, то может быть рекомендовано повторное применение статина или применение альтернативного статина в наиболее низкой дозировке и при условии постоянного мониторинга.
Влияние на печень
Если уровень трансаминаз в плазме крови имеет тенденцию к повышению, в частности, если его показатели возрастают более чем в 3 раза выше предельных значений нормы, применение Симвастата необходимо прекратить.
Рекомендуется проводить тестирование функции печени до начала лечения, а также после, согласно клиническим показаниям. У пациентов, у которых проводилось титрование для получения дозы 80 мг, необходимо проводить дополнительный тест до титрования, через 3 мес после титрования дозы 80 мг и периодически (например 1 раз в полгода) на протяжении 1-го года лечения.
Препарат можно применять при условии соблюдения осторожности у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Как и относительно других препаратов, которые снижают уровень липидов, сообщалось об умеренном (менее чем в 3 раза) повышении концентрации трансаминаз в плазме крови после терапии симвастатином. Эти изменения, которые вскоре становились заметными после начала терапии симвастатином, часто были временными и приходящими, они не сопровождались другими негативными симптомами и не требовали прекращения лечения.
Нарушение функции почек
Симвастатин применяют лишь при условии соблюдения осторожности относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин).
Вспомогательные вещества
Симвастат в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы не могут принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью. Симвастат противопоказан в период беременности в связи с отсутствием данных относительно безопасности применения препарата у беременных.
Отсутствуют данные о проникновении симвастатина или его метаболитов в грудное молоко.
Поскольку симвастатин может оказывать неблагоприятное действие у детей, лечение препаратом в период кормления грудью не рекомендуется.
Дети. Применение симвастатина в возрасте до 18 лет не рекомендуется в связи с отсутствием результатов исследований по безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Симвастат не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. В случае предполагаемого управления транспортными средствами или работе с механизмами, необходимо принимать во внимание, что данные о возможном головокружении сообщались очень редко.
