Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. жев. 4 мг, № 14, № 28
• Монтелукаст 4 мг
№ UA/10208/01/01 от 30.12.2009 до 30.12.2014
• табл. жев. 5 мг, № 14, № 28
• Монтелукаст 5 мг
№ UA/10208/01/02 от 30.12.2009 до 30.12.2014
• табл. п/о 10 мг, № 14, № 28
• Монтелукаст 10 мг
№ UA/10208/01/03 от 30.12.2009 до 30.12.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Цистеинил лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека (включая миоциты гладких мышц и макрофаги) и другими клетками про-воспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLT имеют отношение к патофизиологии астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриенопосредованные эффекты включают бронхоспазм, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после экспозиции с аллергеном CysLT высвобождается из слизистой оболочки носовой полости во время обеих фаз (ранней и поздней) и проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с CysLT было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных носовых путей и симптомов назальной обструкции.
Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Монтелукаст является причиной значительного блокирования цистеиниллейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что было подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с БА, вызванную вдыханием LTD4. Даже низкая доза 5 мг служит причиной значительной блокады бронхоконстрикции, стимулированной LTD4. Монтелукаст вызывает бронходилатацию на протяжении 2 ч после перорального назначения; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной агонистами ?-адренорецепторов.
Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадии, снижая реакцию на антигены. Монтелукаст, по сравнению с плацебо, уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В отдельном исследовании прием монтелукаста значительно уменьшал количество эозинофилов в дыхательных путях (по измерению в мокроте). У взрослых пациентов и детей в возрасте 2–14 лет монтелукаст, по сравнению с плацебо, уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль БА.
Фармакокинетика.
Абсорбция
После приема монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг, Cmax в плазме крови достигается через 3 ч (Тmax). Средняя биодоступность составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в ходе клинических исследований в группах, где таблетки 10 мг, покрытые оболочкой, принимали независимо от еды.
После приема натощак препарата в форме жевательных таблеток в дозе 4 мг Cmax у детей в возрасте 2–5 лет достигается через 2 ч. Cmax на 66% выше, а Сminниже по сравнению со значениями, полученными для взрослых при приеме таблеток 10 мг.
Распределение
Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в состоянии равновесной концентрации в среднем составляет 8–11 л. При исследовании меченного монтелукаста прохождение через ГЭБ было минимальным. Во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 ч после приема дозы также оказались минимальными.
Метаболизм
Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз в состоянии равновесной концентрации в плазме крови у взрослых и пациентов детского возраста концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.
Во время исследований in vitro с использованием микросом печени человека доказано, что цитохромы Р450 3А4, 2А 6 и 2С9 принимают участие в метаболизме монтелукаста. На основании результатов дальнейших исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не угнетает цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.
Выведение
Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема пероральной дозы меченного изотопом монтелукаста, 86 % выводится с калом на протяжении 5 дней и менее, чем 0,2% — с мочой. В сочетании с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.
Фармакокинетика у разных групп пациентов
Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна. Исследования для пациентов с почечной недостаточностью не проводили. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
При приеме монтелукаста в высоких дозах (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) отмечали снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не выявляли при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетические исследования показали, что профиль концентрации жевательных таблеток 4 мг у детей в возрасте 2–5 лет и жевательных таблеток 5 мг у детей в возрасте 6–14 лет аналогичны профилю концентрации покрытых оболочкой таблеток 10 мг для взрослых. Жевательные таблетки 5 мг следует применять у пациентов в возрасте 6–14 лет, а жевательные таблетки 4 мг — у пациентов в возрасте 2–5 лет.
Дозировка
Таблетки, покрытые оболочкой
Для лечения БА или БА в сочетании с сезонным аллергическим ринитом взрослым и детям в возрасте 15 лет необходимо принимать 1 таблетку (10 мг) 1 раз в сутки вечером.
Таблетки жевательные
Применяют внутрь у детей в возрасте 2–15 лет. Препарат детям следует применять под наблюдением взрослых.
Детям в возрасте 2–5 лет препарат назначают в дозе 4 мг (1 жевательная таблетка 4 мг) 1 раз в сутки вечером за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Детям в возрасте 6–14 лет назначают в дозе 5 мг (1 жевательная таблетка 5 мг) 1 раз в сутки вечером за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Индивидуальный подбор дозы для данной возрастной категории не требуется.
Передозировка
никакой специальной информации по лечению передозировки препаратом Сингуляр нет. В проспективных исследованиях у больных с БА монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам на протяжении 22 нед, а при краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут на протяжении приблизительно одной недели, при этом клинически значимые побочные реакции отсутствовали.
При постмаркетинговом применении и во время клинических исследований поступали сообщения об острой передозировке препарата Сингуляр. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (около 61 мг/кг — ребенок в возрасте 42 мес).
Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности для взрослых пациентов и детей.
В большинстве сообщений о случаях передозировки никаких побочных явлений не отмечено.
Чаще всего выявляли побочные эффекты, которые соответствовали профилю безопасности препарата Сингуляр и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.
Неизвестно, выводится ли монтелукаст путем перитонеального диализа или гемодиализа. Лечение симптоматическое.
Зарегистрированная торговая марка фирмы MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Лекарственное взаимодействие
Сингуляр можно назначать совместно с другими препаратами для профилактики или продолжительного лечения БА и аллергического ринита. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала значительного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
У пациентов, которые одновременно принимали фенобарбитал, AUC для монтелукаста снижалась приблизительно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, необходимо быть осторожным, особенно относительно детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР 3А4, например, фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.
В исследованиях in vitro было установлено, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, которые включают монтелукаст и розиглитазон (препарат, который метаболизируется посредством CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, которые метаболизируются с помощью этого фермента (например паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).
Побочные действия
побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований распределены по частоте от ?1/100 до ‹1/10:
Со стороны ЦНС: головная боль.
Со стороны ЖКТ: боль в животе.
Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговый период:
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: повышенная кровоточивость.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.
Со стороны психики: нарушение сна, в том числе кошмарные сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, гнев, нетерпеливость, возбуждение, включая агрессивное поведение, тремор, депрессия, очень редко — суицидальные намерения и поведение (попытки суицида).
Со стороны ЦНС: вялость и головокружение, парестезия/гипоэстезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ), холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, гематома, крапивница, зуд, кожная сыпь, узловатая эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.
Общие нарушения: астения/усталость, ощущение дискомфорта, отек.
В единичных случаях во время лечения монтелукастом больных БА описано возникновение синдрома Черджа — Стросса.
Условия и сроки хранения
хранить в оригинальной упаковке при температуре 15–30 °С.
Показания
Таблетки, покрытые оболочкой
Взрослым и детям 15 лет:
как дополнительное лечение БА у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными ГКС, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов ?-адренорецепторов короткого действия, которые применяют при необходимости. Симптоматическое лечение сезонного аллергического ринита у больных БА.
Профилактически перед физическими нагрузками для предотвращения астматического приступа.
Таблетки жевательные
Детям в возрасте 2–15 лет:
– дополнительное лечение БА у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными ГКС, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов ?-адренорецепторов короткого действия, которые применяют, при необходимости;
– как альтернативный способ лечения относительно низких доз ингаляционных ГКС у пациентов с персистирующей астмой легкой степени, у которых не отмечали в течение последнего времени серьезных приступов БА, которым необходим пероральный прием ГКС, а также для тех пациентов, у которых выявлена непереносимость ингаляционных ГКС;
– профилактически перед физическими нагрузками для предотвращения астматического приступа.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 2 лет — для жевательных таблеток; детский возраст до 15 лет — для таблеток, покрытых оболочкой.
Особые указания
пациентов необходимо предупредить, что Сингуляр не следует применять для купирования астматических приступов. Рекомендуется продолжать лечение обычным соответствующим препаратом для устранения приступов. В случае острого приступа следует применять ингаляционные агонисты ?-адренорецепторов короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом в случае, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций ?-агонистов короткого действия.
Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными препаратами.
Отсутствуют данные, которые доказывали бы, что прием пероральных ГКС можно уменьшать при одновременном приеме монтелукаста.
В отдельных случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, могут отмечать системную эозинофилию, иногда сопровождающуюся клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Черджа — Стросса (гранулематозный аллергический ангиит), лечение которого требует применения системной ГКС. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны со снижением или отменой терапии ГКС. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут обусловить возникновение синдрома Черджа — Стросса, нельзя ни опровергнуть, ни подтвердить, поэтому врач должен быть осведомлен о возможности появления у пациентов эозинофилии, симптомов васкулита, кожной сыпи, увеличения выраженности легочной симптоматики, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и/или нейропатии. Пациентам при появлении вышеупомянутых симптомов необходимо провести повторное обследование, а схему лечения — пересмотреть.
При лечении монтелукастом не рекомендуется применять ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП пациентам с аспиринзависимой астмой.
Препарат Сингуляр не следует применять у пациентов с редкой наследственной патологией — непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Сингуляр содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией необходимо учитывать, что каждая таблетка 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном дозе фенилаланина 0,674 мг.
Общие рекомендации относительно применения препарата.
Терапевтическое действие препарата относительно контроля астматического приступа длится в течение дня. Прием препарата не связан с употреблением пищи. Пациентам нужно рекомендовать продолжать прием препарата даже в том случае, если БА контролируемая, а также во время обострения астматического статуса. Не следует принимать препарат вместе с лекарственными средствами, также содержащими монтелукаст.
Корректирование дозы у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с легкой или умеренной печеночной или почечной недостаточностью не требуется. Данные относительно корректирования дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют.
Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет, поэтому рекомендации относительно корректирования дозы отсутствуют.
Дозирование препарата одинаково для пациентов мужского и женского пола.
Сингуляр в качестве альтернативного способа лечения по отношению к низким дозам ингаляционных ГКС при персистирующей БА легкой степени.
Монтелукаст не рекомендуется в качестве монотерапии больным с персистирующей БА умеренной степени. Решение об использовании монтелукаста в качестве альтернативного лекарственного средства по отношению к низким дозам ингаляционных ГКС для детей с персистирующей БА легкой степени, может быть принято только для пациентов без тяжелых астматических приступов в недавнем анамнезе, которые нуждаются в пероральном применении ГКС, а также для тех пациентов, которые не могут принимать ингаляционные ГКС-препараты.
Персистирующая БА легкой степени — это БА, при которой проявление ее симптомов происходит чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в сутки, ночные приступы отмечают чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю, между эпизодами БА функция легких остается в норме. Если со временем (как правило на протяжении 1 мес) невозможно достичь удовлетворительного контроля астмы, следует оценить необходимость дополнительной или другой противовоспалительной терапии, которая базируется на поэтапной системе терапии БА. Контроль БА у пациентов необходимо периодически оценивать.
Препарат Сингуляр для профилактики перед физическими нагрузками для предотвращения астматического приступа
У больных в возрасте 2–5 лет бронхоспазм, вызванный физическими нагрузками, может быть основным признаком персистирующей БА, которая нуждается в лечении ингаляционными ГКС-препаратами. Состояние пациента следует оценивать на 2–4-й неделе после начала лечения монтелукастом. Если не выявлено удовлетворительного результата лечения, необходимо принять решение о дополнительном или другом лечении.
Лечение препаратом Сингуляр по сравнению с другими способами лечения БА. Если лечение препаратом Сингуляр проводится как дополнительная терапия к лечению ингаляционными ГКС-препаратами, нельзя резко вводить Сингуляр вместо ингаляционных ГКС.
Препарат Сингуляр можно добавлять к существующему курсу лечения пациента.
Ингаляционные ГКС
Сингуляр можно применять в качестве дополнительного лечения у пациентов, у которых ингаляционные ГКС совместно с ?-агонистами короткого действия, которые применяются при необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.
Не следует заменять ингаляционные ГКС препаратом Сингуляр.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Применение препарата Сингуляр в период беременности не изучали. При назначении препарата в период беременности необходимо учитывать соотношение польза/риск.
По данным мирового маркетингового опыта, у детей, матери которых принимали Сингуляр в период беременности, изредка отмечали врожденные дефекты конечностей. Большинство этих женщин принимали также и другие препараты для лечения БА. Причинная связь между этими случаями и приемом препарата Сингуляр не доказана.
Неизвестно, проникает ли Сингуляр в грудное молоко. Но поскольку в грудное молоко проникают многие лекарственные вещества, необходимо учитывать соотношение польза/риск при назначении препарата в период кормления грудью.
Дети. Препарат в форме таблеток применяют у детей в возрасте 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не следует ожидать влияния монтелукаста на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако в единичных случаях у отдельных пациентов могут возникать головокружение или сонливость, поэтому во время приема препарата следует воздержаться от управления автомобилем или другими механизмами.
