Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 50 мг, № 30
• Леводопа 50 мг
• Карбидопа 12,5 мг
• Энтакапон 200 мг
№ UA/1919/01/01 от 25.08.2009 до 25.08.2014
• табл. п/о 100 мг, № 30
• Леводопа 100 мг
• Карбидопа 25 мг
• Энтакапон 200 мг
№ UA/1919/01/02 от 25.08.2009 до 25.08.2014
• табл. п/о 150 мг, № 30
• Леводопа 150 мг
• Карбидопа 37,5 мг
• Энтакапон 200 мг
№ UA/1919/01/03 от 25.08.2009 до 25.08.2014
• табл. п/о 200 мг, № 30
• Леводопа 200 мг
• Карбидопа 50 мг
• Энтакапон 200 мг
• Таблетки по 50/12,5/200 мг — круглые двояковыпуклые с пометкой LCE 50 с одной стороны;
• таблетки по 100/25/200 мг — овальные с пометкой LCE 100 с одной стороны;
• таблетки по 150/37,5/200 мг — эллипсовидные с пометкой LCE 150 с одной стороны;
• таблетки по 200/50/200 мг — овальные с пометкой LCE 200 с одной стороны.
Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, маннитол, натрия кроскармеллоза, поливидон, магния стеарат, гипромеллоза, сахароза, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный, полисорбат 80, глицерол 85%.
№ UA/1919/01/04 от 25.08.2009 до 28.08.2014
Фармакологическое действие
в соответствии с современными представлениями симптомы болезни Паркинсона связаны с дефицитом допамина в полосатом теле. Допамин не проникает через ГЭБ. Леводопа, являясь предшественником допамина, проникает в структуры ЦНС и уменьшает выраженность симптомов.
Однако леводопа большей частью метаболизируется в периферических тканях и лишь небольшая часть принятой дозы достигает ЦНС. Ингибиторы периферической ДОФА (L-дигидроксифенилаланин)-декарбоксилазы (ДДК) уменьшают метаболизм леводопы в допамин в периферических тканях, таким образом большее количество леводопы поступает в головной мозг.
В случае угнетения ДОФА-декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим энзимом, катализирующим преобразование леводопы в 3-о-метилдопу (3-ОМД), с которым связаны потенциальные побочные эффекты леводопы.
Энтакапон является обратимым специфическим ингибитором КОМТ, действующим главным образом в периферических тканях. Энтакапон снижает клиренс, что приводит к увеличению площади AUC в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом клинический ответ на введение леводопы усиливается и пролонгируется. Угнетение КОМТ энтакапоном обратимое и коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови.
Леводопа и энтакапон быстро всасываются в пищеварительном тракте. По сравнению с леводопой карбидопа медленнее всасывается и выводится из организма. Биодоступность леводопы составляет 15–33% в случае приема отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы — 40–70%, а энтакапона — 29–36%. Пища, содержащая значительное количество нейтральных аминокислот, может тормозить и уменьшать абсорбцию леводопы. На всасывание энтакапона прием пищи значительного влияния не оказывает. Объем распределения леводопы — 0,36–1,6 л/кг массы тела, энтакапона — 0,27 л/кг, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.
Максимальная концентрация энтакапона достигалась приблизительно через 1 ч после приема препарата, а карбидопы — через 2–3 ч.
Связывание леводопы с белками плазмы крови незначительное (10–30%), карбидопы — 36%, тогда как энтакапон в значительной степени связывается с белками плазмы крови (около 98%), главным образом с альбумином. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие вещества, связывающиеся с белками крови (например варфарин, салициловая кислота, фенилбутазон или диазепам), и не вытесняется указанными препаратами из связи с белками.
Леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием различных метаболитов. Важнейшие пути — декарбоксилирование при участии ДДК и О-метилирование с участием КОМТ. Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов (?-метил–3-метокси–4-гидроксифенилпропионовой кислоты и ?-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовой кислоты), которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Около 30% карбидопы, экскретируемой с мочой, выводится в неизмененном виде. Энтакапон перед выведением почти полностью метаболизируется, в неизмененном виде с мочой выводится около 0,2%. Основной путь метаболизма энтакапона — глюкуронирование, а его активный метаболит — цис-изомер — составляет приблизительно 5% общего количества. 10% дозы энтакапона выводится с мочой, 90% — с желчью. Из метаболитов энтакапона, определяемых в моче, лишь 1% получается путем окисления. Общий клиренс леводопы составляет 0,55–1,38 л/кг/ч, а энтакапона — около 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения леводопы составляет 0,6–1,3 ч, карбидопы — 2–3 ч, энтакапона — 0,4–0,7 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме кумуляции леводопы или энтакапона не происходит. Энтакапон угнетает цитохром Р450 2С9 и мало или вовсе не угнетает другие типы изоферментов (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A и CYP 2C19).
Если леводопу принимают без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов пожилого возраста интенсивнее, а выведение медленнее, чем у более молодых пациентов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы в этих группах сходно, хотя AUC у лиц пожилого возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ДДК и более низкому клиренсу. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.
Нет значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона у лиц пожилого возраста (60–75 лет) и у более молодых пациентов (45–60 лет).
Биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, тогда как биодоступность леводопы и карбидопы от пола пациента не зависит.
Метаболизм энтакапона у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и Б по Чайлд-Пью) замедляется, что приводит к повышению концентрации энтакапона в плазме крови.
Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Нет данных о фармакокинетике леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью, однако пациентам, находящимся на диализе, следует увеличивать интервал между приемами Сталево.
Дозировка
внутрь независимо от приема пищи. Суточную дозу подбирают индивидуально, принимают только целую таблетку. Для оптимизации дозирования используют одну из форм выпуска Сталево — таблетки 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг,150/37,5/200 мг или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона. Максимальная рекомендуемая суточная доза энтакапона составляет 2000 мг (10 таблеток).
Перевод на Сталево пациентов, принимающих препараты с леводопой/ингибитором ДДК (карбидопой или бенсеразидом) и препараты энтакапона
Для пациентов, принимающих указанные препараты в лекарственных формах со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных таковым в таблетках Сталево, могут быть сразу переведены на соответствующие таблетки Сталево. Например, больной, принимающий по 1 таблетке 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и 1 таблетке энтакапона 200 мг 4 раза в сутки, может быть переведен на прием одной таблетки Сталево 50/12,5/200 мг 4 раза в сутки.
Пациентам, принимающим препараты энтакапона и леводопы/карбидопы, которые не эквивалентны по дозе активным компонентам таблеток. Сталево, доза Сталево должна быть тщательно подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорригировать дозу Сталево таким образом, чтобы она максимально соответствовала ранее применявшейся суточной дозе леводопы.
Пациентам, принимающим препараты энтакапона и леводопы/бенсеразида в лекарственных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Сталево следующим утром, начав с формы Сталево, которая содержит то же или немного большее количество леводопы (на 5–10%).
Поскольку опыт с переводом на препарат Сталево пациентов, принимавших лекарственные формы леводопы/ингибиторов ДДК с контролируемым высвобождением ограничен, для достижения оптимального клинического эффекта рекомендуется тщательный подбор дозы.
Режим перевода на Сталево пациентов, не принимающих энтакапон
Начинать терапию Сталево можно с назначения в дозах, соответствующих проводившемуся лечению, с дозами леводопы менее 800 мг/сут. Поскольку энтакапон усиливает и пролонгирует действие леводопы, некоторым пациентам для достижения терапевтического ответа требуется подбор дозы Сталево.
Коррекция дозы на протяжении курса лечения
Если требуется применение более высокой дозы леводопы, следует увеличить кратность приема и/или назначить соответствующую форму выпуска Сталево.
Если требуется применение более низкой дозы леводопы, следует уменьшить кратность приема и/или назначить соответствующую форму выпуска Сталево.
Если одновременно с таблетками Сталево принимают другие препараты леводопы, не следует превышать максимальную суточную дозу.
Прекращение терапии препаратом Сталево
Если лечение Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) прекращают, а пациента переводят на терапию леводопой/ингибитором ДДК без энтакапона, для адекватного контроля за симптомами паркинсонизма необходимо повысить дозу других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Сталево у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику энтакапона. Больным с почечной недостаточностью тяжелой степени Сталево следует назначать с осторожностью.
Передозировка
случаи передозировки комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон не описаны.
Лечение при острой передозировке препарата Сталево подобно таковому при острой передозировке леводопы, однако в данном случае применение пиридоксина неэффективно.
Рекомендуется госпитализация, промывание желудка и прием активированного угля, поддерживающая терапия. Необходим мониторинг функции почек, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, включая мониторирование ЭКГ для своевременного выявления аритмий. По показаниям проводят антиаритмическую терапию. Эффективность диализа при передозировке не установлена.
Лекарственное взаимодействие
Другие противопаркинсонические препараты
Энтакапон в высоких дозах может влиять на всасывание карбидопы, однако при соблюдении рекомендуемого режима дозирования взаимодействия с карбидопой не выявлено (по 200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). Не отмечено взаимодействия энтакапона и селегилина у пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ДДК.
Антигипертензивные препараты
Одновременное назначение антигипертензивных препаратов с леводопой может приводить к развитию симптоматической ортостатической гипотензии, что может потребовать коррекции дозы антигипертензивного средства.
Антидепрессанты
При одновременном приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возможно развитие АГ и дискинезии. Не отмечено взаимодействия между энтакапоном, имипрамином и моклобемидом. Не выявлено каких-либо взаимодействий при назначении комбинации леводопы, карбидопы и энтакапона с ингибиторами МАО-А, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин) и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием КОМТ (соединения катехоловой структуры, пароксетин). Однако следует соблюдать осторожность в том случае, если эти лекарственные средства назначают одновременно с энтакапоном.
Другие препараты
Антагонисты допаминовых рецепторов — антипсихотические (фенотиазины, бутирофеноны) и противорвотные средства (метоклопрамид), дифенин и папаверин способны ослаблять терапевтический эффект леводопы. За счет сродства к цитохрому Р450 2С9 in vitro Сталево потенциально может влиять на фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этого изофермента (например варфарина). У здоровых добровольцев энтакапон не изменял концентрацию варфарина в плазме крови, тогда как AUC в среднем увеличивалась на 18%. При одновременном назначении Сталево с варфарином рекомендуется контролировать время свертывания крови.
Другие взаимодействия
Поскольку леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, у пациентов, придерживающихся высокобелковой диеты, ее всасывание может нарушаться.
В пищеварительном тракте леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Интервал между приемом Сталево и препаратов железа должен составлять не менее 2–3 ч.
Сталево можно назначать пациентам с болезнью Паркинсона, принимающим пиридоксина гидрохлорид (витамин В6).
Данных о взаимодействии энтакапона с диазепамом или ибупрофеном нет.
У пациентов, которые получают агонисты энтакапона и допамина (бромокриптин), селегилин или амантадин, нежелательные допаминергические эффекты (дискинезы) отмечают чаще. Может возникнуть необходимость коррекции доз других противопаркинсонических препаратов при назначении Сталево пациентам, не принимающим энтакапон.
Сталево можно назначать одновременно с селегилином, однако суточная доза селегилина при этом не должна превышать 10 мг.
Сталево может влиять на метаболизм лекарственных средств, содержащих катехоловую группу, и усиливать их действие. Поэтому Сталево следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства, метаболизирующиеся КОМТ или способствующими высвобождению катехоламинов, например римитерола, изопреналина, эфедрина, эпинефрина, норэпинефрина, допамина, добутамина, метилдопы и апоморфина.
Нет необходимости отменять Сталево перед проведением общей анестезии. Прием Сталево можно продолжать сразу после оперативного вмешательства.
Побочные действия
Леводопа/карбидопа
Побочные эффекты, наиболее часто возникающие при применении комбинации леводопы/карбидопы, связаны с центральной нейрофармакологической активностью допамина и уменьшаются при снижении дозы леводопы. Наиболее часто отмечают дискинезию (включая хорееформную, дистоническую и др.). Непроизвольные движения и блефароспазм могут быть начальными признаками, требующими снижения дозы леводопы. Тошнота как проявление повышенной центральной допаминергической стимуляции является распространенным побочным эффектом комбинации леводопы/карбидопы. Возможны психические расстройства, включая паранойю, психоз, депрессию (в том числе с суицидальными тенденциями), когнитивную дисфункцию. Добавление энтакапона к терапии леводопой/ингибитором ДДК (карбидопа или бенсеразид), то есть начало лечения с препарата Сталево больного, который ранее никогда не принимал энтакапон, может способствовать появлению некоторых из этих психических нарушений.
Менее частыми побочными эффектами терапии комбинацией леводопа/карбидопа являются тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия, брадикинетические эпизоды (феномен on-off), анорексия, рвота, головокружение и сонливость.
Иногда при лечении леводопой/карбидопой возникали желудочно-кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, АГ, флебит, лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, боль в груди, одышка и парестезия, судороги.
Другие нежелательные эффекты, о которых сообщалось в связи с приемом леводопы и которые могут также быть потенциальными побочными эффектами при лечении Сталево:
Неврологические: атаксия, оцепенение, тремор рук, непроизвольные движения мышц, спазмы мышц, тризм, активация латентного синдрома Горнера, нарушение движений, падение при ходьбе.
Психические нарушения: спутанность сознания, бессонница, ночные кошмары, галлюцинации, бред, ажитация, тревожность, эйфория.
Желудочно-кишечные расстройства: ощущение сухости, горечи во рту, саливация, дисфагия, бруксизм (особенно во время сна), икота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, ощущение жжения языка.
Метаболические нарушения: увеличение или уменьшение массы тела.
Со стороны кожи: гиперемия, повышенная потливость, темный пот, кожная сыпь, выпадение волос.
Мочеполовые расстройства: задержка мочи, недержание мочи, потемнение мочи, приапизм.
Расстройства органов чувств: диплопия, расплывчатость зрения, мидриаз, окуломоторный криз.
Прочие: слабость, вялость, повышенная утомляемость, головная боль, охриплость голоса, общее недомогание, приливы крови, возбуждение, диспноэ, злокачественный нейролептический синдром, меланома.
Энтакапон
Наиболее частые побочные эффекты, возникающие при применении энтакапона, обусловлены повышенной допаминергической активностью и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Снижение дозы леводопы приводит к снижению тяжести и частоты возникновения указанных реакций. Кроме того, довольно часто отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта — тошноту, рвоту, боль в животе, запор и диарею. При приеме энтакапона возможно окрашивание мочи в красно-коричневый цвет, однако никакой опасности данное явление не представляет.
Обычно побочные эффекты, вызванные энтакапоном в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК, слабо или умеренно выражены. Во время клинических исследований наиболее распространенными побочными эффектами, требовавшими отмены энтакапона, были симптомы со стороны пищеварительного тракта (например диарея — 2,5% случаев) и усиленные допаминергические эффекты леводопы (например дискинезия — 1,7%). При приеме энтакапона чаще, чем при приеме плацебо, возникали дискинезия (27%), тошнота (11%), диарея (8%), боль в животе (7%), сухость во рту (4,2%). Некоторые из этих побочных эффектов, такие как дискинезия, тошнота и боль в животе, чаще возникают при приеме энтакапона в высоких дозах (1400–2000 мг/сут).
Ниже приведены данные о побочных эффектах, отмечавшихся во время проведения клинических исследований энтакапона, а также после введения в медицинскую практику энтакапона для комбинированного применения с леводопой/ингибитором ДДК.
Психические нарушения:
частые (1/100, ?1/10) — бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, ночные кошмары;
очень редкие (?1/10 000) — ажитация.
Неврологические нарушения:
очень частые (1/10) — дискинезия;
частые (1/100, ?1/10) — ухудшение течения паркинсонизма, головокружение, дистония, гиперкинезия.
Расстройства со стороны пищеварительной системы:
очень частые (1/10) — тошнота;
частые (1/100, ?1/10) — диарея, боль в животе, сухость во рту, запор, рвота.
Гепатобилиарные нарушения:
редкие (1/10 000, ?1/1000) — изменение показателей функциональных печеночных проб.
Нарушения со стороны кожи и ее придатков:
редкие (1/10 000, ?1/1000) — эритематозная или макулопапулезная сыпь.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
очень частые (1/10) — изменение окраски мочи.
Прочие:
частые (1/100, ?1/10) — повышенная утомляемость, потливость.
Вторичные симптомы:
частые (1/100, ?1/10) — падение во время движения.
Сообщалось об единичных случаях холестатического гепатита. Прием энтакапона в сочетании с леводопой может быть связан с частыми случаями сонливости в дневное время и случаями внезапного засыпания.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Преходящее повышение активности AсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, гематокрита, повышение уровня глюкозы в сыворотке крови, лейкоцитоз, бактериемия и бактериурия, положительный тест Кумбса как во время приема леводопы/карбидопы, так и при приеме только леводопы, чрезвычайно редко — гемолитическая анемия, ложноположительный результат экспресс-теста для определения кетонов в моче, ложноотрицательные результаты глюкозооксидазного теста для выявления глюкозурии.
Условия и сроки хранения
при комнатной температуре 15–25 °С.
Показания
болезнь Паркинсона.
Противопоказания
повышенная чувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или другим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, печеночная недостаточность, закрытоугольная глаукома, поражения кожи неустановленного генеза или меланома в анамнезе, феохромоцитома, одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, злокачественный нейролептический синдром и/или нетравматический рабдомиолиз.
Особые указания
Сталево не следует применять для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций.
Поскольку препарат Сталево содержит леводопу, его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой или легочной патологией, БА, патологией почек, печени или желез внутренней секреции, пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, судорогами в анамнезе, пациентам с перенесенным инфарктом миокарда, желудочковой аритмией (на протяжении периода подбора дозы необходимо мониторировать функцию сердца).
Пациентов, которые принимают леводопу, необходимо наблюдать для выявления психических нарушений, в том числе депрессий с суицидальными тенденциями и другими формами антисоциального поведения. С особой осторожностью назначают больным с психозами (в том числе в анамнезе).
С осторожностью назначают Сталево больным с открытоугольной глаукомой (следует обеспечить контроль внутриглазного давления).
Леводопа может вызвать ортостатическую гипотензию, а энтакапон может усугублять ее.
Злокачественный нейролептический синдром, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического статуса и сознания (возбуждение, спутанность сознания, кома), гипертермией, автономной дисфункцией (тахикардия, колебания АД) и повышением активности КФК в сыворотке крови. Ранняя диагностика этого состояния важна для проведения успешной терапии. После внезапной отмены противопаркинсонических средств возможно развитие синдрома, подобного злокачественному нейролептическому, включая мышечную ригидность, гипертермию, психические нарушения и повышение активности КФК в сыворотке крови.
У пациентов с болезнью Паркинсона иногда отмечали рабдомиолиз, вторичный по отношению к тяжелой дискинезии или злокачественному нейролептическому синдрому. Следует избегать резкого снижения дозы или внезапной отмены леводопы, особенно у тех больных, которые одновременно принимают нейролептики.
При длительной терапии Сталево рекомендуется периодически оценивать функциональное состояние печени, почек, кроветворения и сердечно-сосудистой системы.
Препарат может вызывать сонливость, что следует учитывать при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами.
