Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 1 г + 1 г фл., № 1, № 10, № 50, № 100
• Сульбактам 1 г
• Цефоперазон 1 г
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Антибактериальным компонентом комбинации сульбактам/цефоперазон является цефоперазон — цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы в стадии активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не обладает антибактериальной активностью только относительно Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах выявили наличие у сульбактама способности к необратимому угнетению важнейших ?-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к ?-лактамным антибиотикам.
Потенциал сульбактама относительно предупреждения деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на целостных штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более восприимчивыми к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона.
Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов (снижение МПК приблизительно в 4 раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента в отдельности) в отношении таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. Сульбактам/цефоперазон in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или непродуцирующие пеницилиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (преимущественно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (?-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (?-гемолитический стрептококк группы В), большинство других видов ?-гемолитических стрептококков; многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).
Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (преимущественно Proteus morganii), Providencia rettgeri (преимущественно Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (включая S. marcescens), Salmonella spp.и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы:
• грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.);
• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.);
• грамположительные бациллы (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).
Фармакокинетика. Приблизительно 84% сульбактама и 25% при введении препарата выводится через почки. Большая часть цефоперазона выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний период полувыведения сульбактама составляет 1 ч, а цефоперазона — 1,7 ч. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные соответствуют фармакокинетическим параметрам компонентов при их раздельном применении.
Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в/в на протяжении 5 мин составляют 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (V?=18,0–27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (V?=10,2–11,3 л).
И сульбактам, и цефоперазон интенсивно распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, маточные трубы, яичники, матку и др.
Данных о каком-либо фармакокинетическом взаимодействии между сульбактамом и цефоперазоном при их одновременном применении в форме комбинации сульбактам/цефоперазон отсутствуют.
После многократного введения не выявлено каких-либо существенных изменений в фармакокинетике компонентов сульбактама/цефоперазона и любой их кумуляции при применении через каждые 8–12 ч.
Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови увеличивается, а степень выделения с мочой обычно повышается у пациентов с болезнями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже в случаях тяжелого нарушения функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации в то время, как период полувыведения препарата из плазмы крови увеличивается только в 2–4 раза. Средний период полувыведения цефоперазона составляет 1,6–2,4 ч, он увеличивается до 4,3–11 ч при обструкции желчных путей. У недоношенных детей он составляет 6,9 ч, у детей в возрасте 2 мес–11 лет — 2,2 ч. Средний период полувыведения сульбактама — 0,91–1,42 ч.
Дозировка
в/м, в/в.
В/м введение. Для приготовления р-ров для в/м введения рекомендуется использовать р-р лидокаина, но не для первичного разведения. Р-р готовят с использованием стерильной воды для инъекций и 2% р-ра лидокаина.
В/в введение. Для в/в инъекции содержимое флакона Сульцефа разводят с помощью любого совместимого растворителя. Сульбактам/цефоперазон совместим с водой для инъекций, 5% р-ром глюкозы, 0,9% р-ром натрия хлорида. Вводят на протяжении по крайней мере 3 мин.
Для капельной инфузии содержимое каждого флакона Сульцефа необходимо растворить в соответствующем количестве 5% р-ра декстрозы в воде, 0,9% р-ра натрия хлорида или стерильной воды для инъекций, а потом перед применением развести до 20 мл аналогичным р-ром, после чего вводят капельно на протяжении 15–60 мин. Р-р Рингера лактат приемлем для разведения Сульцефа при в/в инфузии, но не для первичного разведения.
Взрослые. Рекомендуемая доза для взрослых — 2–4 г 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза Сульцефа может быть повышена до 8 г при соотношении 1:1. У пациентов, получающих соотношение 1:1, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона.
Курс лечения — 7 дней, при тяжелых инфекциях курс лечения может длиться 14 дней.
Дети. Для детей рекомендуется такой режим дозирования Сульцефа: 40–80 мг/кг/сут (по 20–40 мг/кг/сут), вводить каждые 6–12 ч равными частями. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг/сут при соотношении 1:1. Дозу необходимо вводить, распределяя ее на 2–4 равные дозы.
Дети грудного возраста. Детям в возрасте 1 нед препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза для детей грудного возраста не должна превышать 80 мг/кг.
Для пациентов пожилого возраста схема дозирования должна подбираться индивидуально.
Нарушение функции почек. Дозовый режим при применении Сульцефа у пациентов со значительным снижением функций почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 2 г), а пациентам с клиренсом креатинина ?15 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 1 г). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама изменяется при применении гемодиализа. Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, режим дозирования при применении диализа должен быть откорректирован.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости — соответствующая коррекция дозы. В случаях невозможности регулярного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.
Может потребоваться коррекция дозы препарата в случаях тяжелой обструкционной желтухи и тяжелых заболеваний печени или когда подобная патология сопровождается нарушением функции почек.
Передозировка
может проявляться усиленными побочными эффектами. Следует учитывать, что высокая концентрация ?-лактамных антибиотиков в СМЖ может служить причиной развития неврологической симптоматики, в частности судорожных припадков.
Возможно нарушение функции почек и увеличение протромбинового времени.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия (поддержка витальных функций и водно-электролитного баланса). Необходимо контролировать протромбиновое время и при необходимости назначать витамин К. В случае развития судорожных припадков — седативная терапия.
Поскольку цефоперазон и сульбактам выводятся из системной циркуляции при проведении гемодиализа, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.
Лекарственное взаимодействие
Аминогликозиды: при одновременном применении с Сульцефом могут развиваться нефротоксические реакции. Необходимо избегать сочетанного применения этих препаратов у пациентов с заболеваниями почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать функцию почек.
Если предполагается проведение комбинированного лечения Сульцефом и аминогликозидом, его следует проводить чередованием в/в вливаний. Перед введением второго препарата следует тщательно промыть всю инфузионную систему соответствующим р-ром. Необходимо, чтобы временной интервал между введением Сульцефа и аминогликозида был как можно больше.
Антикоагулянты: одновременное применение с кумарином, производными индандиона, гепарином, тромболитическими средствами может повышать риск кровотечения. При нарушении свертываемости крови комбинированное лечение назначают с осторожностью. Необходима коррекция дозы антикоагулянтов во время лечения Сульцефом и после его окончания для поддержки нормального уровня свертывания крови.
Петлевые диуретики: комбинированный прием с Сульцефом может вызвать нефротоксический эффект. Необходимо избегать одновременного применения у пациентов с заболеванием почек.
Алкоголь: при употреблении алкоголя во время курса лечения и на протяжении 72 ч после окончания лечения цефоперазоном отмечались дисульфирамоподобные реакции. Необходимо избегать употребления алкоголя, алкогольсодержащих препаратов во время лечения Сульцефом и в течение 72 ч после его окончания.
Лабораторные тесты: возможна ложноположительная реакция на глюкозу в моче при ее определении с использованием реактивов Бенедикта или Феллинга.
У некоторых пациентов в процессе лечения может определятся прямая положительная реакция Кумбса.
Сульцеф фармацевтически несовместим с аминогликозидами, амифостином, филграстимом, лабеталолом, мепередином, никардипином, ондансетроном, перфеназином, прометазином, сарграмостином, винорелбином.
Побочные действия
Сульцеф обычно хорошо переносится. Большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не требуют отмены препарата.
Со стороны ЦНС: головная боль. Цефоперазон может вытеснять билирубин из связи с альбуминами плазмы крови, что повышает риск развития билирубиновой энцефалопатии у новорожденных с желтухой.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота и рвота.
Со стороны системы крови: возможно незначительное уменьшение количества нейротрофилов, развитие обратимой нейтропении, снижение уровня гемоглобина или гематокрита, эозинофилия, тромбоцитопения и гипопротромбинемия, лейкопения, кровотечение, дефицит витамина К.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, васкулит.
Изменения лабораторных показателей: отмечалось временное повышение показателей функциональных печеночных проб — активности АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровня билирубина.
Аллергические реакции: анафилактические реакции, синдром Стивенса — Джонсона, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.
Прочие проявления: изредка может отмечаться боль и раздражение в месте инъекции.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции верхних и нижних дыхательных путей; перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости; инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей; септицемия; менингит; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к сульбактаму, цефоперазону или любому антибиотику цефалоспоринового ряда.
Особые указания
повышенная чувствительность. Во время лечения препаратом сообщалось о развитии тяжелых аллергических (анафилактических) реакций у пациентов. Такие реакции чаще развиваются у лиц с гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. Известны случаи тяжелых реакций у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного назначения неотложной терапии, в частности введения адреналина. По показаниям рекомендовано применение оксигенотерапии, в/в введение ГКС, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию трахеи.
Общие предостережения. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при фиброзе желчного пузыря) и лиц, которые продолжительное время находятся на парентеральном питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время. Аналогичный контроль следует осуществлять у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. В указанных случаях необходимо дополнительно назначить витамин К.
Как и при применении других антибиотиков, продолжительное лечение Сульперазоном может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В процессе лечения пациенты должны находиться под врачебным контролем. При развитии суперинфекции препарат необходимо отменить и/или назначить соответствующую терапию.
При длительном лечении препаратом рекомендуется периодически контролировать показатели функций внутренних органов, включая почки, печень и кроветворную систему.
Нарушение функции печени. При обструкции желчевыводящих путей, тяжелом заболевании печени или при наличии сопутствующего нарушения функции почек может понадобиться коррекция дозы препарата.
При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 72 ч после прекращения лечения цефоперазоном отмечались такие реакции, как гиперемия лица, повышенная потливость, головная боль, тахикардия. Поэтому во время применения препарата и в последующие 3 сут после его отмены необходимо воздерживаться от употребления спиртных напитков.
Дети. До начала лечения недоношенных детей или новорожденных необходимо тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска терапии.
Период беременности и кормления грудью. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Не применять препарат в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Сульбактам и цефоперазон экскретируются в грудное молоко в небольших количествах. С осторожностью назначают препарат в период лактации.
Неизвестно влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.
