Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 750 мг фл., № 1
• Цефотаксим 500 мг
• Сульбактам 250 мг
№ UA/9372/01/01 от 12.02.2009 до 12.02.2014
• пор. д/п ин. р-ра 1500 мг фл., № 1
• Цефотаксим 1000 мг
• Сульбактам 500 мг
№ UA/9372/01/02 от 12.02.2009 до 12.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Такстам — комбинация цефотаксима с ингибитором ?-лактамаз сульбактамом.
Бактерицидным компонентом препарата является цефотаксим натрия — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, относящийся к группе цефалоспоринов III поколения для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Механизм действия обусловлен ацетилированием мембраносвязанных транспептидаз и нарушением перекрестной сшивки пептидогликанов, необходимых для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки.
Сульбактам натрия — производное основного ядра пенициллина. Является необратимым ингибитором ?-лактамаз и предназначен только для парентерального применения. По химической структуре представляет собой натрия пенициллинат сульфон. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Acinetobacter и Neisseriaceae). В биохимических исследованиях с использованием бактериальных систем, которые не содержат клетки, установлено, что он является необратимым ингибитором большинства основных ?-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к ?-лактамным антибиотикам.
Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами подтверждена в исследованиях на резистентных штаммах, в отношении которых сульбактам имел выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому Такстам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем только цефотаксим.
Такстам активен относительно всех микроорганизмов, чувствительных к цефотаксиму. Кроме того, более эффективный (снижение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) при использовании Такстама до 4 раз в сравнении с таковыми при применении обеих компонентов отдельно) относительно следующих микроорганизмов:
• чувствительные (аэробные грамотрицательные бактерии): Acinetobacter baumanii, Acinetobacter calcoaceticus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa, Providencia proteus, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia;
• чувствительные (аэробные грамположительные бактерии): Staphylococcus aureus;
чувствительные (анаэробные грамположительные бактерии): Bacteroides fragilis.
Клинически важно проявление активности по отношению к аэробным грамотрицательным бактериям — Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa.
Такстам активен in vitro относительно широкого спектра клинически значимых микроорганизмов:
чувствительные (аэробные грамотрицательные бактерии); Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая ампициллинустойчивые штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp (включая Klebsiella pneumoniae), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая и ?-лактамазоположительные и отрицательные штаммы), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Proteus inconstant (группа В), Providencia proteus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. (включая Salmonella typhi), Serratia species, Serratia marcescens, Shigella spp.;
Примечание: много штаммов вышеуказанных организмов, устойчивых к другим антибиотикам, например к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам, чувствительны к Такстаму;
чувствительные (аэробные грамположительные бактерии): Enterococcus spp., Staphylococcus aureus (включая ?-лактамазоположительные и отрицательные штаммы; стафилококки, устойчивые к метициллину/оксациллину также будут резистентными к цефотаксиму натрия); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Staphylococcus epidermis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (?-гемолитические стрептококки группы A), Streptococcus spp., Bifidobacterium spp.; Corynebacterium spp., Propionibacterium spp.;
• чувствительные (анаэробные грамположительные бактерии): Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (исключение представляют устойчивые штаммы Clostridium difficile), Clostridium perfringes, Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bifidobacterium spp., Veillonella spp., Eubacterium spp.;
другие чувствительные бактерии: спирохетта Borrelia burdorferi, шанкроид Haemophilus ducreyi;
устойчивые (аэробные грамположительные бактерии): Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (стафилококки, резистентные к метициллину/оксациллину также будут устойчивыми к Такстаму);
устойчивые (аэробные грамотрицательные бактерии): Рseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia; Stenotrophomonas maltophilia;
• устойчивые (анаэробные грамположительные бактерии): Clostridium difficile.
Препарат неактивен относительно Chlamydia, грибов и вирусов.
При ацетилировании в организме Такстам (действующее вещество цефотаксим) образует основной метаболит — дезацетилцефотаксим, который более активен относительно аэробных грамположительных бактерий, чем цефазолин или цефокситин. Предыдущие результаты указывают, что антибактериальная активность Такстама (действующее вещество цефотаксим) и дезацетилцефотаксима в условиях in vitro действует синергически относительно цефотаксимчувствительного Staphylococcus aureus и Enterobacterіacea.
Фармакокинетика. Результаты проведенных клинических исследований по применению фиксированной комбинации цефотаксима натрия и сульбактама натрия или при использовании обоих компонентов отдельно свидетельствуют, что при применении в комбинации одновременно с сульбактамом натрия последний существенно не влияет на фармакокинетику каждого компонента.
Дозирование цефотаксима натрия и сульбактама натрия выражается в зависимости от содержания цефотаксима и сульбактама в установленной комбинации. После в/в или в/м введения фармакокинетика цефотаксима и сульбактама подобна.
Абсорбция. Однократное в/м введение препарата Такстам 500 мг или 1 г цефотаксима и 250 мг или 500 мг сульбактама у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек обусловливает пиковую концентрацию Сmax в плазме крови через 30 мин и составляет приблизительно:
Сmax в плазме крови цефотаксима — 11,7 мкг/мл для дозы 500 мг и 20,5 мкг/мл для дозы 1 г;
Сmax в плазме крови сульбактама — 3 мкг/мл для дозы 500 мг.
Период полувыведения цефотаксима и сульбактама составляет 1 ч.
Через 5 мин после однократного в/в введения 500 мг Такстама, 1000 мг или 2000 мг цефотаксима и 250 мг, 500 мг или 1000 мг сульбактама пиковая концентрация в плазме крови составляет:
Сmax цефотаксима в сыворотке крови соответственно 38,9; 101,7 и 214,4 мкг/мл;
Сmax сульбактама в сыворотке крови в дозе 1000 мг — 62,9 мкг/мл.
Период полувыведения цефотаксима и сульбактама неизменный.
Биодоступность сульбактама после в/в введения — такая же, как после в/м.
Распределение. У взрослых после однократного в/в введения 1 г дозы цефотаксима и 0,5 г сульбактама максимальную концентрацию в плазме крови отмечают через 0,5 ч, составляющую 0,22 и 0,29 л/кг цефотаксима и сульбактама соответственно.
Связывание цефотаксима с белками плазмы крови составляет 13–38%, сульбактама около 38%.
Цефотаксим ацетилируется в организме и образует два неактивных метаболита — дезацетилцефотаксимлактон (M2 и M3) и один активный — дезацетилцефотаксим.
Сульбактам, цефотаксим и дезацетилцефотаксим легко проникают в жидкости и ткани организма, но в ЦНС, при отсутствии воспалительного процесса, цефотаксим проникает мало. Такстам достигает терапевтических концентраций в СМЖ, особенно при менингите. Высокие концентрации препарата определяют в мокроте, бронхиальном секрете, перитонеальной, асцитической жидкости, почках, желчи, сердце, костях, слизистой оболочке, синусах.
Цефотаксим легко проникает через плацентарный барьер, в грудное молоко попадает в незначительном количестве. В проведенных исследованиях через 2–3 ч после однократного в/в введения 1 г дозы цефотаксима микробиологическая активность в молоке составляет 0,25–0,52 мкг/мл.
При повторном применении значительных изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов препарата Такстам не отмечено, период полувыведения не изменяется, у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции препарата в плазме крови и моче не происходит.
Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефотаксимом при введении препарата Такстам нет.
Метаболизм. Около 60% в/в дозы цефотаксима и 75–85% сульбактама выводится с мочой в неизмененном виде на протяжении 6 ч, после чего дальнейшая экскрекция с мочой незначительная.
Цефотаксим частично подвергается метаболизму в печени, причем один из метаболитов — дезацетилцефотаксим — обладает собственной бактерицидной активностью.
Выведение. Период полувыведения цефотаксима и сульбактама у здоровых добровольцев составляет 1–1,2 ч. Около 90% введенной дозы препарата цефотаксим и сульбактам выводится с мочой: цефотаксим 40–60% в неизмененном виде: 20% — в виде активных метаболитов, частично выводится с желчью; сульбактам 75–85% виводится с мочой в неизмененном виде.
У пациентов пожилого возраста. Период полувыведения цефотаксима и сульбактама увеличивается до 2,5 ч у пациентов старше 80 лет. Для снижения риска развития побочных эффектов антибактериальной терапии при нарушении функции почек у этих больных следует после проведения расчетов показателя уровня клиренса креатинина в сыворотке крови (ниже 10 мл/мин) максимальную суточную дозу препарата снизить до 2250 мг (доза цефотаксим/сульбактам на одно введение на основе единицы дозы 500 мг/250 мг каждые 8 ч).
У взрослых с нарушением функции почек объем распределения не изменяется, а период полувыведения цефотаксима не превышает 2,5 ч даже при тяжелой почечной недостаточности.
У детей, грудных детей и недоношенных. Исследование по применению Такстама (комбинации цефотаксима и сульбактама) не проводили.
У детей уровень цефотаксима в плазме крови и объем распределения такие же, как и у взрослых, которые применяют препарат в такой же дозе. Период полувыведения цефотаксима составляет 0,75–1,5 ч. У недоношенных детей и детей грудного возраста уровень цефотаксима в плазме крови и объем распределения такие же, как и у детей более старшего возраста. Средний период полувыведения цефотаксима — 1,4–6,4 ч.
Дозировка
Такстам вводят в/м или в/в. Перед применением проводят кожную пробу на чувствительность. Максимальная суточная доза цефотаксима — 12 г, сульбактама — 4 г.
Тип инфекции и способ введения для взрослых, детей (масса тела которых превышает 50 кг) и детей в возрасте старше 12 лет с нормальной функцией почек приведены в табл. 1.
При неосложненных инфекциях 2 г/1 г в/м или в/в 1 г/0,5 г каждые 12 ч (2 раза в сутки)
При инфекции умеренной или средней степени тяжести 3–6 г/1,5–3 г в/м или в/в 1–2 г/0,5–1 г каждые 8 ч (2 раза в сутки)
При инфекциях (например септицемии) обычно возникает потребность в антибиотиках в более высоких дозах 6–8 г/3–4 г в/м 2 г/1 г каждые 6–8 ч (3–4 раза в сутки)
Гонорейный уретрит/цервицит, ректальная гонорея 0,5 г/0,25 г в/м 0,5 г/0,25 г (однократная доза) (1 раз в сутки)
С целью профилактики инфекций перед хирургической операцией обычно вводят 1 г цефотаксима/0,5 г сульбактама в/в или в/м перед началом операции однократно, затем по необходимости через 6–12 ч после операции вводят 1 г цефотаксима/0,5 г сульбактама в/в или в/м.
С целью профилактики инфекций перед хирургической операцией обычно вводят 1 г цефотаксима и 0,5 г сульбактам в/м или в/в с началом операции одноразово, потом при необходимости через 6-12 час. посля операции вводят 1 г цефотаксима 0,5 г сульбактама в/м или в/в.
Применение у детей (1 месяц-12 лет): ввиду отсутствия данных клинических исследований препарат назначают детям, если ожидаемая польза превышет потенциальный риск. Масса тела
Суточная доза цефотаксим/сульбактам, способ введения, интервал между введениями
< 50 кг 50-160 мг/кг/25-80 мг/кг в раздельных дозах каждые 6-8 час. в/м или в/в (3-4 раза в сутки )
50 кг 160-160 мг/кг/80 мг/кг в раздельных дозах каждые 6-8 час. в/м или в/в (3-4 раза в сутки )
> 50 кг Обычная доза для взрослых Детям в возрасте до 2,5 лет препарат в/м не вводят. Суточная доза не должна превышать 2 г.
В случаях тяжелых инфекций, например, менингит, возможно увеличение дозы вдвое.
Приготовление растворов
Для в/м введения содержимое флакона разводят в 5 мл воды для инъекций или 1% р-ра лидокаина. В/в инфузия: содержимое флакона разводят в 10 мл воды для инъекций, затем разводят в 100 мл следующих растворов: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы и 0.9% раствор натрия хлорида. Применение у беременных и кормящих женщин. В связи с отсутствием исследований по безопасности применения, беременным назначают препарат только по жизненным показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На период лечения следует прекратить кормление грудью. Хранение раствора.
Свежеприготовленный раствор для в/в введения пригодный для использования в течение 24 часов, а для в/м введения раствор пригодный в течение 12 часов в случае хранения при температуре ниже 22 °С или 5 дней в холодильнике (5 °С).
Передозировка
при применении препарата Такстам в высоких дозах существует риск развития энцефалопатии. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
Такстам, угнетая кишечную флору, препятствует синтезу витамина К. Поэтому при одновременном применении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВП, салицилаты, сульфинпиразон), повышается риск развития кровотечений. По этой же причине при одновременном применении с антикоагулянтами отмечают увеличение выраженности антикоагулянтного действия. Повышает нефротоксичность аминогликозидов.
Пробенецид замедляет выведение препарата Такстам посредством снижения канальцевой секреции последнего.
Несовместимость. Несовместим как в одном шприце, так и в одном инфузионном р-ре с другими антибиотиками, в том числе и с аминогликозидами.
Побочные действия
После в/м или в/в инъекции препарата Такстам широко распространенными побочными действиями были местные и аллергические реакции.
Местные реакции воспаления в местах инъекции: боль; затвердение, инфильтрат; болезненность.
Аллергические реакции: сыпь на коже; кожный зуд; лихорадка, ацидоцитоз; крапивница, анафилаксия; бронхоспазм; злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона); токсический эпидермальный некролиз (Лайелла); ангионевротический отек; редко — анафилактический шок.
Со стороны ЦНС: головная боль; головокружение; энцефалопатия.
Со стороны пищеварительного тракта: колит, диарея и запор; тошнота, рвота; метеоризм; боль в животе; дисбактериоз; нарушение функции печени; редко — стоматит, глосит, псевдомембранозный энтероколит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях аритмия, после быстрого болюсного введения цефотаксима через центральный венозный катетер.
Со стороны периферической крови: лейкопения, нейтропения; эозинофилия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, гипокоагуляция; гемолитична анемия; агранулоцитоз.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек; олигурия; интерстициальный нефрит.
Лабораторные показатели: повышение активности печеночных ферментов АсАТ, АлАТ, ЛДГ в сыворотке крови; ЩФ в сыворотке крови; азотемия; повышение уровня креатинина и мочевины; положительная реакция Кумбса; развитие суперинфекции.
Условия и сроки хранения
флаконы с сухим порошком хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.
Свежеприготовленный р-р для в/в введения годен для применения на протяжении 24 ч; для в/м введения р-р годен на протяжении 12 ч в случае хранения при температуре ниже 22 °С или 5 дней в холодильнике (при температуре 5 °С).
Показания
инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (инфекции дыхательных путей, мочеполовой системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, ЦНС (включая менингит, за исключением листериозного), септицемия, бактериемия, интраабдоминальные инфекции (включая перитонит). Профилактика развития постоперационных инфекций, особенно при операциях на ЖКТ, урологических и акушерско-гинекологических операциях.
Противопоказания
повышенная чувствительность к препаратам группы цефалоспоринов, пенициллинов, сульбактама, цефотаксима или к другим бета-лактамным антибиотикам, в/м введение детям в возрасте до 2,5 лет.
Особые указания
у пациентов с нарушением функции почек, с колитом в анамнезе, а также у детей Такстам применяют под наблюдением врача. В 1-ю неделю лечения может возникнуть псевдомембранозний колит, проявляющийся тяжелой продолжительной диареей. При этом следует прекратить применение препарата и назначить адекватную терапию, включая ванкомицин или метронидазол.
Пациенты, в анамнезе которых отмечали аллергические реакции на пенициллины, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам. При лечении препаратом дольше 10 дней необходим контроль количества форменных элементов крови.
В период применения препарата возможна положительная прямая реакция Кумбса и псевдоположительная реакция мочи на глюкозу.
Следует быть внимательным при одновременном применении петлевых диуретиков (контроль функции почек).
Применение в период беременности или кормления грудью. Безопасность применения препарата Такстам в период беременности не была изучена. Беременным препарат назначают по жизненным показаниям в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Препарат назначают детям, если ожидаемая польза для ребенка превышает потенциальный риск. Детям в возрасте до 2,5 лет препарат в/м не вводят.
Способность влиять на управление автотранспортными средствами и работу с другими механизмами. Данных нет, однако предполагается, что Такстам не должен влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами, за исключением случаев развития побочных реакций со стороны ЦНС.
