Форма выпуска, состав и упаковка
- капс. тверд. 200 мг, № 28
- Нилотиниб 200 мг
№ UA/8979/01/01 от 07.10.2008 до 07.10.2013
Фармакологическое действие
нилотиниб — ингибитор протеинкиназной активности Bcr-abl онкопротеина (гибридный ген) в линейных клетках и в первичных лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз как в клеточных линиях, так и в первичных лейкемических клетках с наличием филадельфийской хромосомы. Препарат не эффективен или имеет незначительный эффект против большинства других протеинкиназ, включая серин-протеинкиназы (Src), за исключением PDGF (тромбоцитарного фактора роста), Кіt (рецептора тирозинкиназной активности) и эфринрецепторных киназ, которые ингибируются при концентрациях в пределах диапазона, возникающего после введения пероральной терапевтической дозы.
Всасывание. После приема нилотиниба максимальная его концентрация достигается на протяжении 3 ч. Всасывание составляет 30%. При приеме одновременно с пищей максимальная концентрация (Сmax) и AUC по сравнению с приемом натощак увеличивается на 112 и 82% соответственно. При введении через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба повышается на 29 и 15% соответственно.
Распределение. Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,68. Связывание с белками плазмы крови — приблизительно 98%.
Биотрансформация. Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Ни один из метаболитов не имеет фармакологической активности нилотиниба.
Элиминация. После однократного применения нилотиниба 90% дозы элиминируется на протяжении 7 дней преимущественно с калом (94% дозы). В неизмененном виде выводится 69% принятой дозы нилотиниба.
Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависит от дозы.
Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при дозировании 400 мг 2 раза в сутки была на 35% выше, чем при дозировании 800 мг/сут. Релевантного увеличения экспозиции для нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки не отмечено.
Дозировка
терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ.
Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию. Препарат Тасигна взрослые принимают по 400 мг 2 раза в сутки, запивая водой, за 2 ч до приема пищи или через 1 ч после, приблизительно с 12-часовым интервалом.
Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоетин или G-CSF, с гидроксимочевиной или анагрелидом, при наличии клинической необходимости.
Коррекция дозы. Возможна временная отмена лечения или снижение дозы Тасигны для снижения гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), которые не обусловлены самой лейкемией.
Определение дозы при нейтропении и тромбоцитопении. Хроническая или ускоренная фаза ХМЛ для дозы 400 мг 2 раза в сутки при абсолютном количестве нейтрофилов (АКН) ?0,5•109/л или количестве тромбоцитов ?50•109/л:
1. Прекратить прием Тасигны и контролировать картину крови.
2. Возобновить прием на протяжении 2 нед в предыдущей дозе, если АКН 0,5•109/л и/или тромбоцитов 50•109/л.
3. Если количество форменных элементов крови остается низким, может возникнуть необходимость в снижении дозы до 400 мг 1 раз в сутки.
В случае возникновения тяжелой негематологической токсичности, лечение препаратом следует прекратить. После нормализации состояния возможно возобновление приема в дозе 400 мг 1 раз в сутки в последующем с повышением дозы до 400 мг 2 раза в сутки.
Может наблюдаться бессимптомное повышение сывороточной липазы. Некоторые случаи такого повышения ассоциируются с клиническими симптомами панкреатита и болью в животе. Обычно повышение этого показателя клинически контролируется у большинства пациентов, при этом нет необходимости в снижении дозы или прекращении лечения. При повышении уровня липазы до III–IV степени токсичности дозу снижают до 400 мг 1 раз в сутки.
Чаще отмечают случаи повышения лабораторных показателей уровня билирубина и печеночных трансаминаз, обычно они низкой степени токсичности и при этом нет необходимости в прекращении лечения или снижении дозы. При повышении билирубина до III–IV степени токсичности дозы снижаются до 400 мг 1 раз в сутки.
Если прием дозы пропущен, больной не должен принимать дополнительную дозу одновременно со следующей.
Пациенты пожилого возраста. Нет значительных отличий в плане безопасности и эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с лицами в возрасте 18–65 лет.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось. В случае передозировки лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
на абсорбцию и последующую элиминацию Тасигны могут влиять препараты, действующие на CYP 3A4 и/или Р-гликопротеин (Pgp).
Лекарственные средства, повышающие концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.
Соответственно на абсорбцию и элиминацию системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие СYP 3А4 и Pgp. У здоровых добровольцев биодоступность нилотиниба повышалась в 3 раза при сочетанном применении с мощными ингибиторами СYP 3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир.
Следует избегать одновременного назначения Тасигны с ингибиторами СYP 3A4 и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими CYP 3A4.
Лекарственные средства, уменьшающие концентрацию нилотиниба в сыворотке крови. Индукторы активности СYP 3A4 увеличивают метаболизм нилотиниба и таким образом снижают его концентрацию в плазме крови. Сопутствующее введение лекарственных средств индукторов СYP 3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), может уменьшать экспозицию нилотиниба. Пациентам, которым показаны индукторы СYP 3A4, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии препаратами с более низким потенциалом индукции ферментов.
Лекарственные средства, концентрация которых меняется в присутствии нилотиниба. Нилотиниб — конкурентный ингибитор СYP 3A4, СYP 2С8, СYP 2С9, СYP 2D6, значительно повышает концентрации лекарственных средств, которые элиминируются с участием этих ферментов. При приеме однократной дозы Тасигны в комбинации с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии CYP 2C9 и CYP 3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q–T. Следует соблюдать осторожность при применении Тасигны пациентами, имеющим или у которых вероятно удлинение интервала Q–T, включая прациентов, принимающих амиодарон, дизопирамидон, прокаинамид, хинидин, соталол и другие препараты, вызывающие удлинение интервала Q–T (например хлорохин, халофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон).
Побочные действия
чаще всего наблюдались негематологические побочные реакции — кожная сыпь, зуд, тошнота, головная боль, утомляемость, запор, диарея, боль в костях, артралгия, судороги и периферический отек. Большинство этих побочных реакций были легкими или умеренными.
Гематологические побочные реакции, возникающие в процессе лечения, включали тромбоцитопению (27%), нейтропению (15%) и анемию (13%). Плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости возникали менее чем у 1% пациентов. О гастроинтестинальной геморрагии и кровоизлиянии в мозг сообщалось соответственно у 3 и 1% пациентов.
Побочные реакции, описанные менее чем у 5% пациентов, представлены с использованием критериев оценки частоты: очень часто (?1/10); часто (?1/10, ?1/100); редко (?1/100, ?1/1000); очень редко (?1/1000).
В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор; редко — интракраниальные геморрагии, гипестезии, мигрень, гиперестезии; очень редко — отек мозга, периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, анорексия; редко — дискомфорт в брюшной полости, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, мелена, стоматит, сухость во рту; очень редко — пептическая язва желудка, гастрит, гастроинтестинальная язвенная перфорация, гематемезис, эзофагит, частичная непроходимость кишечника.
Нарушения со стороны кожи: очень часто — кожная сыпь, зуд; часто — алопеция, эритема, отек лица, сухость кожи, повышенная потливость, экзема, гнойничковая сыпь; очень редко — эксфолиативные высыпания, узелковая эритема, фоточувствительность.
Нарушение метаболизма: часто — гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, повышение аппетита, увеличение массы тела.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, мышечные спазмы и боль.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — АГ, ощущение жара, образование гематом, экхимозы; редко — стенокардия, инфаркт миокарда, выпот в полость перикарда, фибрилляция предсердий, кардиомегалия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, перикардит, дисфункция желудочков, сердечная недостаточность, брадикардия; частота не известна — артериальная гипотензия, тромбоз, носовые кровотечения.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто — поллакиурия; редко — дизурия, частые позывы к мочеиспусканию; частота не известна — почечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — одышка при физической нагрузке, кашель, дисфония; редко — фаринголарингеальная боль, плевральный выпот, отек легких, раздражение горла.
Нарушения со стороны репродуктивной системы: редко — боль в молочных железах, гинекомастия, нарушение эректильной функции.
Инфекции и инвазии: редко — пневмония, инфекции мочеполовой системы, гастроэнтерит, фарингит; очень редко — сепсис, бронхит, герпес, грибковые инфекции.
Нарушения со стороны психики: часто — бессонница; редко — тревожность; частота не определена — спутанность сознания, дезориентация, депрессивное настроение.
Нарушения со стороны кроветворной системы: часто — нейтропения; редко — панцитопения.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — геморрагии, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение и сухость слизистой оболочки глаз; очень редко — папиллоэдема, диплопия, нечеткость зрения, припухлость глаз, блефарит, светобоязнь, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха: часто — вертиго; редко — снижение слуха, боль в ухе.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: частота не известна — гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоидизм; очень редко — гипотиреоидизм, тиреоидит.
Общие нарушения: часто — задержка жидкости и отеки, гипертермия, недомогание; редко — гриппоподобное состояние, боль в грудной клетке, лихорадка.
Лабораторные показатели: очень часто — повышение уровня липазы крови; часто — повышение уровней АлАТ, АсАТ, билирубина, амилазы крови, ЩФ, ?-глютамилтрансферазы, КФК, глюкозы в крови, уменьшение массы тела; редко — повышение уровня ЛДГ, креатинина, мочевины крови, снижение уровня глюкозы в крови; частота не известна — повышение уровня тропонина, снижение неконъюгированного билирубина, снижение уровня калия в плазме крови.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Показания
хроническая и ускоренная фазы хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) при наличии филадельфийской хромосомы у взрослых с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включая иматиниб.
Противопоказания
повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью. Дети.
Особые указания
Миелосупрессия. Лечение препаратом обусловливает развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии, что чаще отмечают у пациентов с ХМЛ ускоренной фазы.
Развернутый анализ крови необходимо проводить каждые 2 нед на протяжении первых 2 мес, в последующем — каждый месяц или по клиническим показаниям. Миелосупрессия в большинстве случаев обратимая и регулируется снижением дозы или прекращением лечения.
Пролонгация интервала Q–T. Нилотиниб способен пролонгировать реполяризацию желудочков сердца (интервал Q–T). Пациентам, у которых вероятно развитие пролонгации интервала Q–T, следует применять препарат Тасигна с осторожностью. Группа риска включает пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией, пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала Q–T, пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут привести к удлинению интервала Q–T. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть откорректированы до начала приема Тасигны.
Печеночная недостаточность. Исследования пациентов с нарушением функции печени не проводились. Из клинических исследований исключали пациентов с превышением верхней границы нормы AлАT или AсАT 2,5 раза (или 5 раз, если имеется связь с заболеванием печени) и/или уровнем общего билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы. При применении препарата у этой категории пациентов следует быть осторожным.
Почечная недостаточность. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза выше верхнего уровня нормального диапазона. Нилотиниб и его метаболиты не экскретируются почками, поэтому не предполагается уменьшение общего клиренса нилотиниба у пациентов с почечной недостаточностью.
Заболевания сердца. Исследования среди пациентов со значительными кардиальными синдромами (например полная блокада левого пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда) не проводились.
У пациентов с панкреатитом в анемнезе рекомендовано назначать препарат с осторожностью.
Не рекомендуется назначение Тасигны пациентам с непереносимостью лактозы, выраженным дефицитом лактазы или синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы.
Тасигну не следует принимать одновременно с грейпфрутовым соком и другими продуктами, которые являются ингибиторами СYP 3A4. Препарат необходимо принимать через 2 ч после еды или за 1 ч до приема пищи.
Применение в период беременности или кормления грудью. В период беременности применение препарата противопоказано. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию на протяжении лечения препаратом. В исследованиях было установлено, что нилотиниб проникает в грудное молоко, поэтому женщины в период приема Тасигны должны прекратить кормление грудью.
Дети. Опыт применения Тасигны у детей отсутствует, поэтому не следует применять препарат у этой возрастной категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния нилотиниба на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились.
Пациенты, которые ощущают головокружение, нарушение зрения или другие побочные эффекты, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.
