Форма выпуска, состав и упаковка
• капс. 5 мг, № 20
• Темозоломид 5 мг
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/01 от 01.08.2006 до 01.08.2011
• капс. 20 мг, № 5
• Темозоломид 20 мг
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/02 от 01.08.2006 до 01.08.2011
• капс. 100 мг, № 5
• Темозоломид 100 мг
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/03 от 01.08.2006 до 01.08.2011
• капс. 140 мг, № 5
• Темозоломид 140 мг
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/05 от 15.02.2010 до 01.08.2011
• капс. 180 мг, № 5
• Темозоломид 180 мг
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/06 от 15.02.2010 до 01.08.2011
• капс. 250 мг, № 5
• Темозоломид 250 мг
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/04 от 01.08.2006 до 01.08.2011
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Темодал (темозоломид) — имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).
Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика. Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через ГЭБ и поступает в СМЖ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (уже через 20 мин) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с соединениями, которые значительно связываются с белками плазмы крови. После перорального приема выделение темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом на протяжении 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь около 5–10% принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было выявлено, что фармакокинетический профиль препарата у пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени аналогичен таковому у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых, однако максимальная переносимая доза у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на цикл лечения.
Дозировка
Капсулы употребляются внутрь. Следует проводить прием лекарственной формы не позднее, чем за 60 минут до еды. Показано запивать капсулы водой (250 мл). Разжевывания капсульной формы допускать нельзя. Следует назначать препарат так, чтобы для употребления необходимой дозировки понадобилось проглотить как можно меньше капсул.
При терапии взрослых пациентов с мультиформной глиобластомой, которая была выявлена впервые, назначается комбинаторное лечение препаратом Темодал с применением лучевой терапии. Суточная дозировка – 0,075 г/м2. Курс – 42 дня. При этом пациент должен получить 30 фракций, суммарная доза которых составляет 60 Гр. Для адекватной терапии нельзя проводить снижение дозировок, но возможно делать перерывы при плохой переносимости терапевтического лечения. Возобновлять прием можно во время всего курса (до 49 дня). Возобновление терапии возможно при:
• абсолютном числе нейтрофильных клеток – выше или равно 1500/мкл;
• числе тромбоцитарных клеток – более или равно 100000/мкл;
• общем критерии токсичности – не более 1 (исключение: тошнота, облысение, рвота).
Анализы крови должны проводиться раз в неделю.
Рекомендации действий в зависимости от изменений картины крови при комбинаторной терапии
Критерий токсического воздействия Абсолютное число нейтрофильных клеток (АЧН)
Показатели, которые указывают на необходимость перерыва в применении, кол-во/мкл Более либо равно 500, но при этом менее 1,5 тыс.
Показатели, которые требуют отмены препарата, кол-во/мкл Менее 500
Критерий токсического воздействия Число тромбоцитарных клеток (ЧТ)
Показатели, которые указывают на необходимость перерыва в применении, кол-во/мкл Более либо равно 10 тыс., но при этом менее 100 тысяч
Показатели, которые требуют отмены препарата, кол-во/мкл Менее 10 тысяч
Критерий токсического воздействия Показатель токсического воздействия не гематологического характера (исключение: тошнота, облысение, рвота), степень
Показатели, которые указывают на необходимость перерыва в применении, кол-во/мкл Вторая
Показатели, которые требуют отмены препарата, кол-во/мкл Третья либо четвертая
Терапия адъювантного характера должна стартовать через месяц после окончания комбинаторного лечения. Она заключается в проведении 6 циклов в определенной последовательности.
Порядковое число цикла 1
Дозировка препарата Темодал, мг/м2 150
Курс применения, суток 5
Перерыв, дней 23
Порядковое число цикла 2
Дозировка препарата Темодал, мг/м2 150–200
Курс применения, суток 5
Перерыв, дней 23
Увеличение до дозировки 200 мг/м2 возможно лишь при отсутствии выраженной токсичности не гематологического характера выше степени 2 (исключение: тошнота, облысение, рвота), с АЧН не менее 1,5 тыс./мкл, ЧТ – более или равно 100 тыс./мкл.
Порядковое число цикла 3-6
Дозировка препарата Темодал, мг/м2
– 150 (при наличии негативной симптоматики, которая указывает на плохую переносимость)
– 200 (при отсутствии симптоматики токсичности при прохождении предыдущего цикла)
Курс применения, суток 5
Перерыв, дней 23
На 22 день от старта терапии в каждом цикле лечения должны назначаться анализы для контроля картины крови
Принципы снижения либо повышения дозировок препарата Темодал при проведении терапии адъювантного характера:
Критерии изменения дозировки Уменьшение (1 ступень изменения дозировки)
Суточная дозировка, г/м2 0,1
Особые указания Проводится при появлении симптоматики общей токсичности и показателей, которые указаны ранее
Критерии изменения дозировки Сохранение дозирования
Суточная дозировка, г/м2 0,15
Особые указания Стандартное дозирование, которое применяется при первом цикле терапии
Критерии изменения дозировки Увеличение (1 ступень увеличения дозировки)
Суточная дозировка, г/м2 0,2
Особые указания Дозирование со 2 по 6 циклы (включительно) при отсутствии симптоматики токсического воздействия препарата на организм
Таблица рекомендаций к действию в зависимости от анализов и симптомов пациента при проведении адъювантной терапии
Критерий токсического воздействия Абсолютное число нейтрофильных клеток (АЧН)
Снижение дозировки на 1 ступень Менее или равно 1 тыс./мкл
Показатели, которые требуют отмены препарата Проводится отмена, если требуется понижение дозировки ниже 100 мг/м2
Критерий токсического воздействия Число тромбоцитарных клеток (ЧТ)
Снижение дозировки на 1 ступень Более или равно 50 тыс./мкл Показатели, которые требуют отмены препарата Проводится отмена, если требуется понижение дозировки ниже 100 мг/м2
Критерий токсического воздействия Показатель токсического воздействия не гематологического характера (исключение: тошнота, облысение, рвота), степень
Снижение дозировки на 1 ступень Степень 3
Показатели, которые требуют отмены препарата Степень 4, а также при рецидиве токсичности не гематологического характера 3 степени (кроме облысения, тошноты, рвоты)
Терапия злокачественной глиомы в прогрессирующей форме, глиоме злокачественного характера в рецидивирующей форме в виде мультиформной глиобластомы либо анапластической астроцитомы, лечение злокачественной меланомы с метастазами:
– при отсутствии предыдущей химиотерапии назначается по 0,2 г/м2 ежесуточно в течение 5 дней, затем идет перерыв в 23 дня;
– после химиотерапии препарат назначается по 0,15 г/м2 в первом цикле в течение 5 дней, затем следует перерыв в 23 дня, второй цикл стартует с дозировки 0,2 г/м2. Повышение дозировки проводят лишь, если АЧН более или равно 1,5 тыс./мкл, ЧТ не менее 100 тыс./мкл.
Рекомендации к действию в зависимости от анализов и симптоматики пациента при получении терапии средством Темодал по поводу злокачественной глиомы, меланомы со злокачественным течением процесса:
Ступень изменения дозировки – +/- 50 мг/м2. Старт терапии можно проводить только при АЧН более или равном 1,5 тыс./мкл, ЧТ более либо равном 100 тыс./мкл. Анализ крови назначается пациенту на 21 день от приема первой капсулы препарата в цикле. Дозировка снижается на 1 ступень, если АЧН менее 1 тыс./мкл или ЧТ ниже 50 тыс./мкл. Менее дозировки в 100 мг/м2
назначать препарат не имеет смысла.
Максимальный курс терапии – 2 года. Если наблюдается прогрессия патологии на фоне прохождения циклов лечения, то терапию рекомендовано прервать.
Побочные действия
Применение препарата при мультиформной глиобластоме в фазе комбинаторной терапии с получением лучевого лечения может сопровождаться:
• кандидозом полости рта;
• лимфопенией;
• фебрильной нейтропенией;
• герпетической инфекцией;
• лейкопенией;
• анемией;
• церебральным кровоизлиянием;
• фарингитом;
• гипертонией;
• пневмонией;
• инфицированием раневых поверхностей;
• нейтропенией;
• беспокойством;
• звоном в ушах;
• отеками;
• угнетением сознания;
• рвотными позывами;
• иными инфекциями;
• кровоизлияниями;
• гиперакузией;
• приступами тошноты;
• ухудшением памяти;
• кашлем;
• паросмией;
• спутанностью сознания;
• бессонницей;
• зудом кожи;
• тремором;
• жаждой;
• тромбоцитопенией;
• головокружением;
• запором;
• инфекционными процессами в верхних дыхательных путях;
• одышкой;
• расстройствами речи;
• дерматитом;
• галлюцинациями;
• реакциями фотосенсибилизации;
• кушингоидом;
• снижением концентрации внимания;
• тахикардией;
• нарушением процесса восприятия;
• апатией;
• нейтропатией;
• судорогами;
• артралгией;
• анорексией;
• расстройствами поведения;
• эмоциональной лабильностью;
• миалгией;
• расстройствами со стороны вестибулярного аппарата;
• головной болью;
• ухудшением зрения;
• болью в костях;
• болью в ухе;
• стоматитом;
• сыпью;
• резким похудением;
• неврологическими расстройствами;
• депрессией;
• гипергликемией;
• недержанием мочи;
• изменением походки;
• парестезиями;
• алопецией;
• гипокалиемией;
• эритемой;
• изменением цвета языка;
• диареей;
• болью в глазу;
• эпистатусом;
• повышением активности АСТ;
• нарушениями пигментации;
• учащением мочеиспускания;
• повышением активности щелочной фосфатазы;
• гемипарезом;
• гемианопсией;
• эксфолиативными процессами;
• сонливостью;
• миастенией;
• экстрапирамидными расстройствами;
• болевым синдромом;
• болью в спине;
• повышением активности АЛТ;
• чувством усталости;
• лучевыми поражениями;
• миопатией;
• ограничением полей зрения;
• гиперестезией;
• дисфагией;
• эпигастральной болью;
• приливами;
• средним отитом;
• ухудшением слухового восприятия;
• диспепсией;
• набором веса;
• ознобом;
• лихорадочными состояниями;
• нарушением восприятия вкуса;
• импотенцией;
• ощущениями ухудшения состояния;
• аллергиями разных степеней выраженности;
• повышением активности ГГТ;
• астеническими состояниями;
• нечеткостью зрительного восприятия.
Применение препарата в фазе адъювантной терапии может сопровождаться:
• кандидозом слизистой рта;
• головокружением;
• парестезиями;
• инфекционными заболеваниями;
• тромбозом глубоких вен;
• анемией;
• рвотой;
• лейкопенией;
• одышкой;
• сухостью кожи;
• герпетическими высыпаниями;
• фебрильной нейтропенией;
• гриппоподобные симптомы;
• опоясывающим лишаем;
• кровоизлияниями;
• тромбоцитопенией;
• бессонницей;
• гастроэнтеритом;
• депрессией;
• головной болью;
• лимфопенией;
• неврологическими нарушениями;
• отеками ног;
• нарушениями равновесия;
• тошнотой;
• эмболией легочной артерии;
• кашлем;
• снижением концентрации внимания;
• судорогами;
• геморроем;
• гемиплегией;
• петехиями;
• диспепсическими расстройствами;
• артралгией;
• алопецией;
• зудом кожи;
• гипергидрозом;
• запором;
• снижением остроты зрения;
• сонливостью;
• беспокойством;
• галлюцинациями;
• диареей;
• головокружением;
• бронхитами;
• ограничением полей зрения;
• тремором;
• гемипарезом;
• кожной сыпью;
• сухостью слизистой глаз;
• спутанностью сознания;
• вагинальными кровотечениями;
• нечеткостью зрительного восприятия;
• кушингоидом;
• болями в скелетной мускулатуре;
• расстройствами речи;
• болью в ухе;
• синуситом;
• нейропатией;
• стоматитом;
• аменореей;
• ухудшением памяти;
• гиперестезией;
• недержанием кала;
• эритемой;
• вагинитом;
• миалгией;
• эмоциональной лабильностью;
• дизурией;
• болью в тканях молочной железы;
• изменением походки;
• увеличением массы тела;
• патологиями зубов;
• изменениями пигментации;
• диплопией;
• изменением вкусового восприятия;
• ухудшением слуха;
• миастенией;
• анорексией;
• болью в глазу;
• дисфагией;
• повышением активности АЛТ;
• миопатией;
• лихорадочным состоянием;
• звоном в ушах;
• астенией;
• меноррагиями;
• отеком лица;
• гипергликемией;
• вздутием живота;
• глухотой;
• усугублением состояния;
• похудением;
• изменениями восприятия со стороны органов чувств;
• сухостью слизистой рта;
• болевым синдромом;
• усталостью;
• лучевым поражением;
• энурезом;
• аллергическими реакциями;
• ознобом.
Редко на фоне терапии препаратом Темодал может развиться пневмония, ассоциированная с пневмоцистами, иногда наблюдается появление миелодиспластического синдрома, а также злокачественных процессов вторичного характера. Препарат может провоцировать апластическую анемию, бесплодие необратимого характера.
Противопоказания
Темодал не назначается при:
• гиперчувствительности к темозоломиду;
• показаниях у кормящих;
• гиперчувствительности к дакарбазину;
• гиперчувствительности к аддитивным компонентам;
• миелосупрессивных состояниях выраженного характера;
• показаниях у пациентов до 36 месяцев (при злокачественной глиоме с рецидивами либо при • прогрессии заболевания);
• показаниях у беременных;
• показаниях у детей, подростков (при мультиформной глиобластоме, которая выявлена впервые, • при злокачественной меланоме);
• врожденной непереносимости галактозы;
• лактазной недостаточности;
• нарушении усвоения глюкозы, галактозы.
Беременность
Исследований безопасности применения препарата для беременных пациенток не было проведено. При исследованиях на мелких млекопитающих (крысах, кроликах) наблюдалось тератогенное воздействие, токсическое влияние на вынашиваемый плод. Проводить назначение темозоломидных средств беременным противопоказано. Следует исключить беременности перед стартом терапии средством Темодал.
Лекарственное взаимодействие
Ранитидин
Нарушение фармакокинетики препарата Темодал с ухудшением его всасывания
Вальпроевая кислота
Уменьшение выведения темозоломида
Препараты с миелосупрессивным действием
Риск сильного угнетения функций костного мозга
Глюкокортикостероиды
Увеличение риска развития пневмонии
Передозировка
При превышении терапевтических доз возможно развитие гемолитической токсичности, инфекционных осложнений. При употреблении 2 г/5 дней наблюдалась панцитопения, развилась полиорганная недостаточности, был зафиксирован летальный исход. Антидота специфического характера к препарату Темодал нет. При передозировке назначается терапия, соответствующая симптомам.
Условия хранения
Температура хранения капсул – 2–30 градусов Цельсия. Годность капсул к применению составляет 3 года. Недопустимо принимать капсулы, у которых закончился срок годности. Нельзя допускать хранения препарата в местах, которые доступны для детей, животных, психически нездоровых людей.
