Форма выпуска, состав и упаковка
- пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 25 мг фл., с раств. во фл. 5 мл
- Антитимоцитарный иммуноглобулин кроличий для человека 25 мг
№ 236/08-300200000 от 19.03.2008 до 19.03.2013
Фармакологическое действие
иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий является селективным иммуносупрессивным средством (действует на Т-лимфоциты). Механизм действия иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего следующий: истощение лимфоцитов составляет, вероятно, первичный механизм иммуносупрессии, вызванный иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим.
Тимоглобулин распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток во время реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CDIIa, CD18, CD25, HLA-DR и HLA класс I.
Т-клетки выводятся из кровообращения с помощью комплемент-зависимого лизиса и затем Fc-зависимого механизма опсонизации, опосредствованного системой моноцитов и фагоцитов.
Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий, кроме эффекта истощения Т-клеток, запускает другие функции лимфоцитов, связанные с их иммуносупрессивной активностью.
In vitro в концентрации приблизительно 0.1 мг/мл, тимоглобулин активирует Т-клетки и стимулирует их пролиферацию (так же и для субпопуляций CD4+ и CD8+) наряду с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-? и экспрессией CD25. Эта митогенная активность сначала распространяется на CD2. При высших концентрациях иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий ингибирует пролиферативные ответы лимфоцитов на другие митогены с посттранскрипционным блокированием синтеза интерферона-? и CD25, не снижая при этом секрецию интерлейкина-2. In vitro Тимоглобулин не активирует В-клетки.
У пациентов, получавших лечение тимоглобулином, отмечали незначительное повышение риска развития В-клеточной лимфомы, которое может быть объяснено нижеследующими механизмами:
• отсутствие активации В-клеток и, как следствие, отсутствие дифференциации плазмоцитов;
• антипролиферативная активность против В-клеток и определенных лимфобластных клеточных линий.
При иммуносупрессии в связи с трансплантацией органов у пациентов, получавших лечение иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим, уже в 1-й день после начала лечения отмечали выраженную лимфопению (определяемая более чем 50% истощением по сравнению с начальным показателем). Лимфопения сохраняется в процессе лечения и после завершения курса терапии. В среднем у приблизительно 40% пациентов через 3 мес восстанавливается 50% исходного количества лимфоцитов.
Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD9 и CD25) подтвердил широкий спектр специфичности Т-клеток тимоглобулину. После первых 2 нед лечения абсолютное количество всех субпопуляций, кроме В-лимфоцитов и моноцитов, характеризуется значительным истощением (85% CD2, CD3, CD8, CD25, CD56 и CD57).
В начале лечения для моноцитов характерно менее выраженное истощение. Почти не отмечается влияния на В-лимфоциты. В большинстве субпопуляций восстановилось 50% начального уровня в конце 2-го месяца. Истощение CD4-клеток очень продолжительное и длится более 6 мес с, как следствие, изменением соотношения CD4/CD8.
Данные доклинических исследований
Доклинические данные не указывают на специфический риск для людей на основе стандартных исследований токсичности при применении одно- или многократных доз. Не проведены исследования мутагенности, репродуктивной токсичности или генотоксичности Тимоглобулина.
Фармакокинетика. После первой инфузии Тимоглобулина в дозе 1,25 мг/кг массы тела (у реципиентов при трансплантации почек) выявлены уровни кроличьего иммуноглобулина в сыворотке крови 10–40 мкг/мл. Сывороточные уровни постепенно снижаются до следующей инфузии с T?, составляющим 2–3 дня.
Наиболее низкие уровни кроличьего иммуноглобулина возрастают постепенно и достигают 20–170 мкг/мл в конце 11-дневного курса лечения. В дальнейшем отмечают его постепенное снижение после прекращения лечения иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим.
Однако кроличий иммуноглобулин определяется у 80% пациентов через 2 мес после завершения терапии. У приблизительно 40% пациентов отмечают заметную иммунизацию против кроличьего иммуноглобулина. В большинстве случаев, иммунизация развивалась на протяжении первых 15 дней от начала лечения. У пациентов с иммунизацией отмечается более быстрое снижение уровней кроличьего иммуноглобулина.
Дозировка
Дозирование зависит от показаний, режима введения и возможной комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. В качестве стандарта могут использоваться следующие рекомендации относительно дозирования. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.
Иммуносупрессия при трансплантации
Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1–1,5 мг/кг/сут на протяжении 2–9 дней после трансплантации почки, поджелудочной железы или печени и на протяжении 2–5 дней после трансплантации сердца, что соответствует общей дозе 2–7,5 мг/кг при трансплантации сердца и 2–13,5 мг/кг — для других органов.
Лечение острой реакции отторжения трансплантата:
1,5 мг/кг/сут на протяжении 3–14 дней, что соответствует общей дозе 4,5–21 мг/кг.
Профилактика острой и хронической реакции трансплантат против хозяина
При трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови от родственных не-HLA-идентичных доноров или от неродственных HLA-идентичних доноров, рекомендуют вводить Тимоглобулин в качестве предварительной терапии взрослым пациентам в дозе 2,5 мг/кг/сут, начиная с 4-го дня до 2-го или 1-го, что соответствует общей дозе 7,5–10 мг/кг.
Лечение резистентной к стероидам острой реакции трансплантат против хозяина
Дозирование определяют индивидуально. Обычно применяют 2–5 мг/кг/сут на протяжении 5 дней.
Лечение апластической анемии
2,5–3,5 мг/кг/сут на протяжении 5 дней подряд, что соответствует общей дозе 12,5–17,5 мг/кг. Применение препарата для лечения апластической анемии не исследовали в контролируемых клинических исследованиях.
Коррекция дозы
Выявлены тромбоцитопения и/или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), являющиеся обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не является проявлением основного заболевания или не связаны с состоянием, для лечения которого применяется Тимоглобулин, предлагаются следующие варианты снижения дозы:
? необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы, если количество тромбоцитов составляет 50 000–75 000 клеток/мм3 или если количество лейкоцитов — 2000–3000 клеток/мм3;
? требуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения Тимоглобулином при возникновении персистирующей и тяжелой тромбоцитопении (‹50 000 клеток/мм3) или лейкопении (‹2000 клеток/мм3).
Способ введения
Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий обычно вводят в схеме терапии, включающей несколько иммуносупрессивных средств.
Перед инфузией иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего необходимо в/в ввести дозу ГКС и антигистаминных препаратов.
Осуществляют медленную инфузию в вену крупного диаметра. Корригируют скорость инфузии таким образом, чтобы ее общая продолжительность составляла не менее 4 ч.
Указания относительно приготовления р-ра и утилизации
Растворяют порошок в 5 мл стерильной воды для инъекций для получения р-ра с концентрацией белка 5 мг/мл. Готовый к применению р-р прозрачен или слегка опаллесцирующий. Р-р необходимо визуально осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. В случае выявления нерастворившихся частиц, продолжают осторожно переворачивать флакон до полного растворения порошка. При наличии оставшихся твердых частиц р-р не используют.
Рекомендуют немедленно применять приготовленный р-р. Каждый флакон предназначен для однократного использования. В зависимости от суточной дозы может возникнуть необходимость приготовления р-ра из нескольких флаконов препарата Тимоглобулин. В этом случае определяют количество флаконов, необходимых для использования. Во избежание неумышленного введения твердых частиц с приготовленным р-ром, рекомендуют вводить Тимоглобулин через 0,2 мкм присоединенный фильтр. Суточную дозу разводят в р-ре для инфузии (р-р натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или 5% р-р глюкозы) таким образом, чтобы получить общий объем инфузии 50–500 мл (обычно 50 мл/флакон). Препарат следует вводить в тот же день. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо надлежащим образом утилизировать.
Передозировка
при случайной передозировке может возникать лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения) и тромбоцитопения. Эти побочные эффекты обратимы после коррекции дозы или прекращения лечения. Специфического антидота нет.
Лекарственное взаимодействие
Комбинации, которые следует принимать во внимание:
• циклоспорин, такролимус, микофеноловая кислота: риск развития чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации;
• живые аттенуированные вакцины: риск развития системной инфекции вследствие применения вакцины, может потенциально привести к летальному исходу. Этот риск возрастает у пациентов со сниженным иммунитетом из-за основного заболевания (апластичемкая анемия).
Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий может вызвать образование антител, вступающих в реакцию с другими кроличьими иммуноглобулинами.
Тимоглобулин не оказывал влияния на любые стандартные клинические лабораторные исследования с применением иммуноглобулинов. Однако Тимоглобулин может влиять на результаты иммунологических тестов на основе кроличьих антител и пробу на перекрестную совместимость или исследование цитотоксичности с применением тест-антигенных антител.
Несовместимость
На основании единого исследования совместимости установлено, что при комбинации Тимоглобулина, гепарина и кортизола в р-ре глюкозы для инфузий выпадает осадок, поэтому р-р глюкозы применять не рекомендуется. При отсутствии других исследований на совместимость это лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами в одной инфузии.
Побочные действия
побочные эффекты описаны на основании результатов Французского многоцентрового постмаркетингового контролируемого исследования. С июня 1997 г. по март 1998 г. 18 французских трансплантационных центров принимали участие во французском многоцентровом посмаркетинговом контролируемом исследовании — ООРТРО. Всего 240 пациентов принимали участие в этом проспективном, одногруппном, контролируемом исследовании. Все больные получали Тимоглобулин в качестве профилактики острого отторжения трансплантата почки.
Данные по безопасности отражают все побочные действия, о которых сообщалось в исследовании, независимо от установленной взаимосвязи с применением Тимоглобулина.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы:
очень часто* — лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: часто** — диспноэ (одышка).
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, дисфагия, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, высыпания.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия.
Инфекционные заболевания и инвазии: очень часто — инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе киста и полипы): часто — злокачественные новообразования.
Сосудистые нарушения: часто — артериальная гипотензия.
Общие нарушения и в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб.
Со стороны иммунной системы: часто — сывороточная болезнь.
*Очень часто (1/10); **часто (1/100 ‹1/10)
Реакции, связанные с инфузией, и нарушения со стороны иммунной системы
Реакции, связанные с инфузией, могут возникать после введения Тимоглобулина и развиваются сразу после первой или второй инфузии во время одного курса терапии Тимоглобулином.
Клинические проявления реакций, связанных с инфузией, включали лихорадку, озноб/дрожь, диспноэ, тошноту/рвоту, диарею, артериальную гипотензию или гипертензию, недомогание, высыпания и/или головную боль. Реакции, связанные с инфузией Тимоглобулина, обычно легкие и транзиторные и устраняются путем уменьшения скорости инфузии и/или медикаментозной терапией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщали о тяжелых и в единичных случаях анафилактических реакциях с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ). Летальный исход зафиксирован у пациентов, не получавших эпинефрин во время развития реакции.
Есть сообщения о реакциях, связанных с инфузией, подобных синдрому высвобождения цитокинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Тяжелый и потенциально угрожающий жизни синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) отмечали редко. Постмаркетинговые данные о тяжелом СВЦ ассоциированы с кардиореспираторной дисфункцией (включая артериальную гипотензию, синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть). Во время постмаркетингового контролируемого исследования сообщали о таких реакциях, как лихорадка, высыпания, артралгия и/или миалгия, что указывает на вероятную сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь, как правило, развивается с 5-го до 15-го дня после начала терапии Тимоглобулином. Симптомы обычно самоустранимы или быстро устраняются с помощью лечения ГКС.
Отмечали также местные побочные реакции, такие как боль в месте инфузии и периферический тромбофлебит.
Побочные реакции вследствие иммуносупрессии
После введения Тимоглобулина в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами сообщали об инфекционных заболеваниях, реактивации инфекции и развитии сепсиса (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Иногда выявляли злокачественные новообразования, включая, кроме других, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания и другие лимфомы, а также солидные опухоли (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Такие побочные эффекты всегда ассоциировались с комбинацией различных иммуносупрессивных средств.
Относительно безопасности в плане передачи возбудителей инфекции см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Условия и сроки хранения
хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Не замораживать.
Во время транспортировки повышение температуры до 25 °С в течение 3 дней не вплият на характеристики препарата.
Показания
иммуносупрессия при трансплантации: профилактика и лечение реакции отторжения трансплантата. Профилактика острой и хронической реакции трансплантат против хозяина после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Лечение резистентной к стероидам острой реакции трансплантат против хозяина. Лечение апластической анемии (гематология).
Противопоказания
• активные острые или хронические инфекционные заболевания, являющиеся противопоказанием для любой дополнительной иммуносупрессии;
• повышенная чувствительность к кроличьим белкам или любому вспомогательному компоненту препарата.
Особые указания
Тимоглобулин необходимо применять под строгим врачебным контролем,
состояние пациентов во время проведения инфузии следует тщательно контролировать.
Предупреждение.
Иммуноопосредованные реакции
Изредка отмечались тяжелые иммуноопосредованные реакции при применении Тимоглобулина, включавшие анафилаксию или тяжелый СВЦ. Очень редко сообщалось об анафилактических реакциях с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении анафилактической реакции следует немедленно прекратить инфузию препарата и начать необходимую неотложную терапию. Любое дальнейшее введение Тимоглобулина пациенту в случае анафилаксии во время применения Тимоглобулина в анамнезе возможно только после сторогой оценки соотношения польза/риск.
Тяжелые острые реакции, связанные с инфузией, совпадают с синдромом высвобождения цитокинов, обусловленного высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. Изредка эти зарегистрированные реакции ассоциируются с тяжелыми кардиореспираторнымим осложнениями и/или смертью.
Инфекционное заболевание
Тимоглобулин, как правило, используют в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Сообщалось об инфекционных заболеваниях (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), реактивацию инфекции (в частности цитомегаловирусной [ЦМВ]) и сепсисе после введения Тимоглобулина в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами. Изредка эти инфекции могут обусловить летальный исход.
Необходимое дозирование для Тимоглобулина отличается от дозирования других препаратов глобулина против тимоцитов (антитимоглобулина), поскольку отличаются состав и концентрация белков в зависимости от используемого источника антитимоглобулина. Принимая во внимание это, врач должен с осторожностью назначать дозу в зависимости от препарата вводимого антитимоглобулина.
Четкое соблюдение рекомендованной дозы и времени инфузии может снизить частоту возникновения и степень тяжести реакций, связанных с инфузией. Кроме того, снижение скорости инфузии может минимизировать многие из этих реакций. Премедикация с помощью антипиретиов, ГКС и/или антигистаминных средств может снизить частоту и степень тяжести этих побочных реакций. Высокая скорость инфузии была связана с сообщениями о случаях СВЦ. Изредка тяжелый СВЦ может приводить к летальному исходу.
Влияние на показатели крови
Установлены тромбоцитопения и/или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), являющиеся обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не являются симптомом основного заболевания или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин, предлагается снизить дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Во время и после терапии Тимоглобулином требуется контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.
Инфекции
После введения Тимоглобулина в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами сообщалось о развитии инфекции, реактивации инфекции и сепсисе. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента и проводить противоинфекционную профилактику.
Злокачественные новообразования
Применение иммуносупрессивных средств, включая Тимоглобулин, может повысить частоту возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфомы или посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛЗ) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Риск передачи возбудителей инфекции
В технологии производства Тимоглобулина используются компоненты человеческой крови (эритроциты и тимоциты, обработанные формальдегидом). Стандартные средства для профилактики инфекций, возникающих при применении препаратов, изготовленных из компонентов человеческой крови, включают подбор доноров, скрининг индивидуальных образцов донорской крови и пулов плазмы крови на специфические маркеры инфекции и введение эффективных стадий производства для инактивации/уничтожения вирусов. Несмотря на эти меры, при введении лекарственных средств, изготовленных из компонентов человеческой крови, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекции. Этот риск также касается неизвестных или персистирующих вирусов и других патогенов.
Принимаемые меры считаются эффективными относительно вирусов, покрытых оболочкой, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и гепатита С и непокрытого оболочкой вируса гепатита А.
Принимаемые меры могут иметь ограниченные возможности относительно непокрытых оболочкой вирусов, таких как парвовирус В19.
Инфицирование Парвовирусом В19 может быть опасным для женщин в период беременности (инфицирование плода), для лиц с ослабленной иммунной системой и у пациентов с некоторыми типами анемии.
Рекомендации относительно инфузии Тимоглобулина
Как и в случае любой инфузии, могут возникать реакции в месте инфузии, включающие боль, отек и покраснение.
Рекомендованный путь введения Тимоглобулина — в/в инфузия в большую вену; однако, препарат можно вводить в периферическую вену. При введении Тимоглобулина в периферическую вену, сопутствующее применение гепарина и кортизола в инфузионном р-ре натрия хлорида, 9 мг/мл (0,9%) может минимизировать возможность возникновения поверхностного тромбофлебита и тромбоза глубоких вен. Отмечалось, что при комбинации Тимоглобулина, гепарина и кортизола в инфузионном р-ре глюкозы выпадает осадок, и принимая это во внимание, его применять не рекомендуется.
Вакцинация
Безопасность прививки аттенуированными живыми вакцинами после лечения Тимоглобулином не исследовалась; таким образом, для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин, не рекомендуется проводить профилактические прививки аттенуированными живыми вакцинами.
Период беременности и кормления грудью
Результаты исследований на животных являются недостаточными для установления влияния препарата в период беременности. Потенциальный риск для людей неизвестен. Нельзя применять Тимоглобулин в период беременности без крайней необходимости.
Неизвестно, проникает ли иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий в грудное молоко. Поскольку другие иммуноглобулины выделяются с молоком матери, во время терапии Тимоглобулином кормление грудью следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Принимая во внимание возможные побочные эффекты, которые могут возникать во время инфузии Тимоглобулина, в частности СВЦ, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами во время курса лечения Тимоглобулином.
