Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 0,9 мг/мл фл. 1,1 мг, № 2
• Тиротропин альфа 0,9 мг/мл
№ UA/9743/01/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Тиротропин-альфа (рекомбинант гормона, стимулирующего щитовидную железу человека) является гетеродимерным гликопротеином, произведенным по технологии рекомбинантов ДНК. Он состоит из двух нековалентно связанных составных частей. Соединения ДНК выполняют кодирование для соcтавляющей части альфа из 92 аминокислотных остатка, которая содержит два гликосилационных узла, соединенные N-связью, и составляющей части бета из 118 аминокислотных остатка, которая содержит один гликосилационный узел, соединенный N-связью. Он имеет очень похожие биохимические свойства с естественным человеческим гормоном, который стимулирует щитовидную железу — тиреотропным гормоном (ТТГ). Укрепление тиротропина-альфа на ТТГ-рецепторах клеток эпителия щитовидной железы стимулирует поглощение йода и превращение его в органическую форму, а также синтез и выделение тиреоглобулина (ТГ), трийодотиронина (Т3) и тироксина (Т4).
У пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы проводится почти полная или полная тиреоидэктомия. Для оптимальной диагностики остатков железы или рака путем визуализации с радиоактивным изотопом йода или с помощью исследования тиреоглобулина, высокий серологический уровень гормона ТТГ необходим для стимуляции поглощения радиоактивного изотопа йода и секреции тиреоглобулина из клеток щитовидной железы.
Стандартным методом достижения повышенного уровня гормона ТТГ было отмена для пациентов супрессивной гормональной терапии (СГТ), что приводит к состоянию гипотериоза. При использовании Тирогена 0,9 мг стимуляция выделения гормона ТТГ, необходимая для диагностических процедур, достигается на фоне терапии, которая замещает нормальную функцию щитовидной железы, таким образом избегая симптомов, связанных с гипотериозом.
Диагностическое применение.
Эффективность и безопасность Тирогена 0,9 мг для применения с целью визуализации с радиоактивным изотопом йода, вместе с серологическим исследованием на тиреоглобулин, для диагностики на наличие остатков щитовидной железы и рака, продемонстрировано в двух исследованиях. В одном из этих исследований проверялись два режима дозирования: 0,9 мг в/м каждые 24 ч двумя дозами (по 0,9 мг 2 раза), и 0,9 мг в/м каждые 72 ч тремя дозами (по 0,9 мг 3 раза). Оба режима дозирования были эффективными и статистически не отличались от прекращения введения гормона щитовидной железы при стимулировании поглощения радиоактивного изотопа йода для диагностической визуализации. Оба режима дозирования улучшали чувствительность, точность и отрицательный прогнозирующий уровень ТГ, стимулированного Тирогеном 0,9 мг, отдельно или в сочетании с визуализацией с радиоактивным изотопом йода по сравнению с исследованием, которое выполнялось в то время, пока пациенты продолжали принимать гормоны щитовидной железы. При клинических испытаниях для выявления остатков щитовидной железы или рака у пациентов после операции с использованием лабораторного исследования на ТГ с наиболее низкой границей выявления 0,5 нг/мл и уровне ТГ, стимулированном Тирогеном 0,9 мг, в 3 нг/мл, 2 нг/мл и 1 нг/мл, соответствовали уровням ТГ после отмены применения гормона щитовидной железы в 10; 5 и 2 нг/мл соответственно. В этих исследованиях выявлено, что использование ТГ-теста с Тирогеном 0,9 мг является более чувствительным, чем ТГ-тест на СГТ. Конкретнее, в III фазе исследования, включавшего 164 пациента, относительная частота выявления ткани, исходящей из щитовидной железы, с помощью ТГ-исследования с Тирогеном 0,9 мг, находилась в диапазоне 73– 87%, принимая во внимание, что при использовании исследования на ТГ при СГТ она составляла 42–62% для таких же предельных величин и подобных опорных эталонов.
Метастазы подтверждены сканированием после лечения или биопсией лимфатических узлов у 35 пациентов. Стимулированный Тирогеном 0,9 мг уровень ТГ был выше 2 нг/мл у всех 35 пациентов, тогда как ТГ при СГТ был ниже 2 нг/мл у 79% этих пациентов.
Претерапевтическая стимуляция.
В сравнительных исследованиях, проводимых в группе из 60 пациентов низкого риска, уровень удачной абляции радиоактивным йодом в дозе 100 mСі остатков щитовидной железы с подготовкой отменой приема СГТ был подобен таковому, который был в группе больных с подготовкой и применением Тирогена 0,9 мг. Пациенты, принявшие участие в исследовании, были в возрасте старше18 лет, с недавно диагностованной дифференцированной папиллярной или фолликулярной карциномой, включая паппилярно-фолликулярный вариант, классифицированную у большинства (54 к 60) как Т1–Т2, N0-141, М0 (согласно TNM классификации). Успех в абляции остатков был определен сканированием с радиоактивным йодом и исследованием на ТГ через 8 мес после лечения. Все 28 (100%) пациентов, которым проводилась абляция после отмены СГТ, и все 32 пациента, которым назначали Тироген 0,9 мг, не имели видимого поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, или поглощение не превышало 0,1% от введенного изотопа. Успех абляции также был подтвержден достижениям такого критерия, как уровень ТГ ‹2 нг/мл через 8 мес после абляции, но только у тех пациентов, которые не имели образования антител к ТГ. Соблюдая этот критерий, 18 (86%) из 21 пациента группы больных с отменой СГТ и 23 (96%) из 24 пациентов группы больных, получавших Тироген 0,9 мг, были эффективно вылечены абляцией. Существуют данные литературы относительно меньшей эффективности Тирогена 0,9 мг по сравнению с отменой СГТ при применении доз радиоактивного йода 30 mСі.
Поэтому эффективность Тирогена 0,9 мг с дозами радиоактивного йода ‹100 mСі не исследована.
Качество жизни значительно снижалось вследствие отмены применения гормона щитовидной железы, но поддерживалось на надлежащем уровне вследствие применения любого режима дозирования Тирогена 0,9 мг при обоих показаниях.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические характеристики тиротропина-альфа изучались у пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы сразу после одной в/м инъекции 0,9 мг препарата. После инъекции полученный средний пиковый уровень (Сmах) был 116±38 МЕ/л, и достигался приблизительно через 13±8 ч после введения. T? — 22±9 ч. Основным путем выведения тиротропина-альфа считают почки, и значительно в меньшей степени — печень.
Доклинические исследования безопасности.
Неклинические данные являются ограниченными, но не выявлено никакого особого риска для человека вследствие применения Тирогена 0,9 мг.
Дозировка
рекомендованный режим дозирования — две дозы по 0,9 мг тиротропина-альфа, которые вводят с промежутком в 24 ч только путем в/м инъекции.
Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт в лечении рака щитовидной железы.
После растворения в 1,2 мл воды для инъекций следует набрать 1 мл р-ра (эквивалентно 0,9 мг Тирогена), который необходимо ввести.
Для точного дозирования каждый флакон Тирогена 0,9 мг рассчитан с излишком в 0,2 мл. После растворения в 1,2 мл воды для инъекций, следует набрать 1,0 мл р-ра из флакона (эквивалентно 0,9 мг тиротропину-альфа) и ввести пациенту путем в/м инъекции в ягодичную мышцу.
Для визуализации с радиоактивным изотопом йода и абляции введение радиоактивного изотопа йода проводится через 24 ч после последнего введения Тирогена 0,9 мг. Диагностическая сцинтиграфия выполняется через 48–72 ч после введения радиоактивного изотопа йода, тогда как постабляционную сцинтиграфию можно провести позже, через несколько суток, когда окончательная радиационная активность снизится.
Для серологического исследования на тиреоглобулин пробу сыворотки крови следует отбирать через 72 ч после последнего введения Тирогена 0,9 мг.
Указания по применению.
Порошок для приготовления р-ра для инъекций растворяют водой для инъекций. Для одной инъекции нужен только один флакон Тирогена 0,9 мг. Каждый флакон Тирогена 0,9 мг предназначен только для однократного использования.
Следует использовать антисептическую методику.
Добавить 1,2 мл воды для инъекций к порошку Тироген 0,9 мг во флаконе. Осторожно перемешать содержимое флакона, до растворения всего порошка. Не встряхивать этот р-р. Когда порошок растворится, общий объем во флаконе составляет 1,2 мл. Показатель рН р-ра Тирогена 0,9 мг приблизительно составляет 7,0.
Визуально проверить р-р Тирогена 0,9 мг во флаконе на наличие инородных частичек и изменение цвета. Р-р Тирогена 0,9 мг должен быть прозрачным и бесцветным. Не использовать флаконы, содержащие инородные частички, муть или при изменении цвета готового р-ра.
Набрать 1,0 мл р-ра Тирогена 0,9 мг из флакона. Это равно 0,9 мг тиреотропина-альфа, который необходимо ввести. Особые требования относительно утилизации отсутствуют.
Тироген 0,9 мг не содержит консервантов. Немедленно уничтожить любой неиспользованный р-р.
Р-р Тирогена 0,9 мг используют для инъекции в пределах 3 ч, однако р-р Тирогена 0,9 мг остается химически стабильным до 24 ч, если его хранить в холодильнике (2–8 °С). Важно отметить, что микробиологическая безопасность зависит от антисептических условий при приготовлении р-ра.
Передозировка
информация относительно применения доз, выше рекомендованных, очень ограничена клиническими исследованиями и специальными лечебными программами. У 3 пациентов во время клинических исследований и у 1 пациента во время проведения специальной лечебной программы наблюдались симптомы передозировки при применении Тирогена 0,9 мг в дозах, превышающих обычные рекомендованные. У 2 пациентов наблюдалась рвота после получения в/м дозы 2,7 мг, у одного из них также наблюдались слабость, головокружение, головная боль. У третьего пациента были тошнота, рвота, приливы после получения в/м препарата в дозе 3,6 мг. В специальной лечебной программе 77-летний пациент с метастазами, которому не проводили тиреоидэктомию, получил 4 дозы Тирогена 0,9 мг на протяжении 6 сут, что привело к фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и смерти от инфаркта миокарда через 2 сут.
Еще у 1 пациента, который получил в/в однократно дозу 0,3 мг болюсно, через 15 мин возникли сильная тошнота, рвота, диафорез, гипотензия и тахикардия.
Рекомендованным лечением в случае передозировки могло бы быть восстановление водно-электролитного баланса, а также применение противорвотных средств.
Лекарственное взаимодействие
исследования взаимодействия Тирогена 0,9 мг с другими лекарственными средствами не проводились. При клинических испытаниях никаких взаимодействий не наблюдалось между Тирогеном 0,9 мг и гормонами щитовидной железы — трийодотиронином (Т3) и тироксином (Т4), когда они вводились одновременно.
Применение Тирогена 0,9 мг позволяет проводить визуализацию с радиоактивным изотопом йода, пока пациенты остаются в эутиреоидном состоянии, получая супрессивную гормональную терапию. Данные относительно кинетики радиоактивного изотопа йода показывают, что выраженность отображения радиоактивного изотопа йода приблизительно на 50% больше в эутиреоидном состоянии, чем в гипотиреоидном, когда функция почек снижается, что приводит к меньшей задержке радиоактивного йода в организме на протяжении периода применения. Этот факторнеобходимо учитывать при расчете дозы радиоактивного йода для сканирования, хотя в клинических исследованиях по претерапевтической стимуляции использовалась только одна доза — 3,7 Gbq.
Побочные действия
Было сообщено о таких нежелательных действиях: тошнота, головная боль, астения, рвота, головокружение, повышенная чувствительность, боль (включая боль в месте расположения метастаз), ощущение холода, признаки лихорадки и гриппа.
У ограниченного числа пациентов могут возникнуть такие побочные эффекты, как дискомфорт, зуд, крапивница, сыпь в месте инъекции.
Условия и сроки хранения
нативный препарат необходимо хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С). Сохранять флакон в картонной упаковке для защиты от света.
После растворения содержимого флакона, р-р Тирогена 0,9 мг можна хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °С при условии защиты от действия света и микробного загрязнения.
Период применения после растворения: рекомендовано ввести Тироген 0,9 мг не позже, чем через 3 ч с момента растворения.
Показания
Тироген 0,9 мг (тиротропин-альфа) рекомендуется для применения при серологическом исследовании на ТГ вместе с визуализацией с радиоактивным изотопом йода или без него, для выявления остатков щитовидной железы и хорошо дифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, которые перенесли тиреоидэктомию и получают СГТ.
У пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы группы низкого риска, уровень ТГ в сыворотке которых не определяется при получении терапии СГТ, Тироген 0,9 мг можно применять для определения уровня стимулированного ТГ.
Тироген 0,9 мг (тиротропин-альфа) предназначен для предтерапевтического стимулирования поглощения радиоактивного изотопа йода у пациентов группы низкого риска, оперированных в связи с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы, которые находятся на СГТ и которым будет выполняться абляция в комбинации с радиоактивным йодом 131І в дозе 100 mСi (3,7 GBq).
Противопоказания
повышенная чувствительность к коровьему или человеческому ТТГ или любому компоненту препарата. Период беременности.
Особые указания
Тироген 0,9 мг не вводится внутривенно!
Когда препарат применяют как альтернативу отмене гормона щитовидной железы, объединение исследований сканирования всего тела и на наличие ТГ после введения Тирогена 0,9 мг обеспечивает наиболее высокую чувствительность для выявления остатков щитовидной железы или рака. Исследование при применении Тирогена 0,9 мг иногда могут демонстрировать ошибочно отрицательные результаты. Если продолжает оставаться высокая степень подозрения на метастатическое развитие болезни, необходимо провести подтверждающее исследование с отменой СТГ на наличие ТГ.
Нельзя исключать и наличие антител к ТГ (предполагается у 18–40%) пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, что может отрицательно влиять на измерение ТГ в сыворотке крови. В связи с этим нужны оба исследования — на ТГ и на наличие антител к ТГ.
Пациенты пожилого возраста.
Результаты контролируемых клинических испытаний продемонстрировали одинаковую безопасность и эффективность Тирогена 0,9 мг у пациентов в возрасте как до 65 лет, так и старше 65 лет, при назначении Тирогена 0,9 мг с диагностической целью.
Для пациентов пожилого возраста повышение дозы не требуется.
Необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск при применении Тирогена 0,9 мг у пациентов пожилого возраста, которые входят в группу повышенного риска, с заболеванием сердца (например недостаточность клапана сердца, кардиомиопатия, ИБС и предшествующая или имеющаяся тахиаритмия) и которым не была проведенная тиреоидэктомия.
Применение у отдельных групп пациентов.
Применение Тирогена 0,9 мг у пациентов с нарушением функции печени не требует особых предостережений.
Данные постмаркетингового наблюдения свидетельствуют, что выведение Тирогена 0,9 мг значительно медленнее у пациентов, находящихся на диализе в терминальной стадии почечной недостаточности, что приводит к продолжительному повышению уровня ТТГ на протяжении нескольких дней после лечения. Это, возможно, приводит к повышенному риску возникновения головной боли и тошноты. Нет исследований относительно альтернативных режимов дозирования Тирогена 0,9 мг больным в терминальной стадии почечной недостаточности, чтобы рекомендовать снижение дозы для этой группы пациентов.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью активность радиоизотопа йода тщательно подбирает врач — специалист по ядерной медицине.
Назначение Тирогена 0,9 мг для применения при исследовании ТГ у пациентов, которым проведена операция по поводу хорошо дифференцированного рака щитовидной железы, проводится согласно рекомендациям относительно лечения рака щитовидной железы.
Влияние на рост опухоли и/или ее размеры.
Среди больных раком щитовидной железы было сообщено о нескольких случаях ТТГ-стимулированного роста опухоли на протяжении прекращения приема гормонов щитовидной железы для проведения диагностических процедур вследствие последующего продолжительного повышения уровня гормона, стимулирующего щитовидную железу.
Существует теоретическая возможность, что Тироген 0,9 мг, аналогично прекращению приема гормонов щитовидной железы трийодотиронина (Т3) и тироксина (Т4), может стимулировать рост опухоли. При клинических испытаниях с тиротропином-альфа, который вызывает кратковременное повышение серологического уровня гормона ТТГ, не было сообщено о каком-либо случае роста опухоли.
В связи с повышением уровня ТТГ после применения Тирогена 0,9 мг у некоторых пациентов с метастазами рака щитовидной железы, в частности в таких замкнутых пространствах как мозг, спинной мозг, глазные впадины или инфильтраты шеи, могут наблюдаться локальные отеки или местные кровотечения в местах этих метастазов как следствие увеличения размера опухоли. Это может приводить к острым симптомам, которые зависят от местоположения ткани, то есть — гемиплегии, гемипарезу, потери зрения могут наблюдаться у пациентов с метастазами в ЦНС.
Поэтому считается целесообразным назначение премедикации ГКС для пациентов, у которых местное увеличение опухоли может повредить важным анатомическим структурам.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Исследование влияния Тирогена 0,9 мг на репродуктивную функцию животных не проводилось. Неизвестно, может ли Тироген 0,9 мг оказать вредное влияние на плод при применении в период беременности, и влияет ли Тироген 0,9 мг на репродуктивную функцию.
В комбинации с диагностической сцинтиграфией с применением радиоактивного йода Тироген 0,9 мг противопоказан в период беременности вследствие отрицательного действия на плод высокой дозы радиоактивного материала.
В случае необходимости применения препарата женщинам в период кормления грудью, на период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.
Дети. Вследствие недостаточного количества данных о применении Тирогена 0,9 мг детям, отсутствуют рекомендации относительно применения препарата этой возрастной категории.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования относительно способности препарата влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работе с другими механизмами не проводились.
Несовместимость. При условии отсутствия исследований на несовместимость Тироген 0,9 мг не смешивают в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.
