Форма выпуска, состав и упаковка
• конц. д/р-ра д/инф. 20 мг/мл фл. 15 мл, № 1
• Натализумаб 20 мг/мл
№ UA/10292/01/01 от 07.12.2009 до 07.12.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Натализумаб — селективный ингибитор адгезивных молекул. Он связывается с ?4-субъединицей человеческого интегрина, в основном экспрессируется на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. В значительной степени натализумаб связывается с интегрином ?4?1, блокируя взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтином, доменом фибронектина, который образовался вследствие альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (СS-1).
Натализумаб блокирует взаимодействие ?4?7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Вследствие нарушения этих молекулярных связей препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления в паренхиме ЦНС.
Дополнительный механизм действия натализумаба может быть обусловлен его способностью подавлять воспалительные реакции в тканях вследствие угнетения взаимодействия ?4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы.
За счет подобного механизма действия натализумаб способен подавлять очаговые воспалительные реакции и ингибировать дальнейшее поступление иммунных клеток к воспаленным тканям.
Очаги поражения при рассеянном склерозе возникают при проникновении активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ. После миграции через ГЭБ лейкоциты вступают во взаимодействие с молекулами адгезии на поверхности воспалительных клеток и эндотелиальных клеток на стенках кровеносных сосудов. Взаимодействие между ?4?1 и мишенями является важной составляющей патологического воспаления тканей мозга, нарушение этих взаимодействий снижает воспаление.
У здорового человека молекулы VCAM-1 не экспрессируются в паренхиме мозга. Однако при наличии провоспалительных цитокинов молекулы VCAM-1 появляются на поверхности эндотелиальных клеток и, возможно, на поверхности глиоцитов возле очага воспаления. В условиях воспаления тканей ЦНС при рассеянном склерозе взаимодействие ?4?1 с молекулами VCAM-1, СS-1 и остеопонтина обусловливает крепкую адгезию и миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, запуская тем самым воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокирование молекулярных взаимодействий ?4?1 с его мишенями при рассеянном склерозе снижает уровень воспалительных процессов в тканях мозга и ингибирует дальнейшее поступление иммунных клеток в очаг воспаления, сокращая тем самым образование новых очагов поражения и ограничивая скорость распространения поражений при рассеянном склерозе.
Фармакокинетика. После многократного в/в введения натализумаба в дозе 300 мг пациентам с рассеянным склерозом средний показатель максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 110 ± 52 мкг/мл. Средний показатель концентрации натализумаба в период введения — от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемый период до достижения постоянной концентрации составляет приблизительно 36 нед.
Исследование для фармакокинетического анализа включало >1100 пациентов с рассеянным склерозом, применявших натализумаб в дозах от 3 до 6 мг/кг. Из них 301 пациент получал фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Средний показатель ± стандартное отклонение (СО) клиренса при постоянной концентрации составлял 13,1 ± 5,0 мл/ч, средний показатель T1/2 — 16 ± 4 сут. При проведении анализа была исследована зависимость влияния массы тела пациента и наличия антител к натализумабу на распределение препарата. Масса тела пациента действует на показатели клиренса препарата не пропорционально: изменение массы тела на 43% приводит к изменению клиренса на 31–34%. Изменения клиренса препарата не имеют клинического значения. Наличие персистирующих антител к натализумабу повышают его клиренс приблизительно в 3 раза, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у пациентов с персистирующими антителами.
Фармакокинетические показатели у детей с рассеянным склерозом и пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучались.
Дозировка
терапию препаратом Тизабри следует проводить только под наблюдением врача, специализирующегося на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в медицинских учереждениях с возможностью своевременного проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) и реанимации в случае развития реакции гиперчувствительности.
Пациентам, применяющим препарат Тизабри, необходимо выдать предупредительную карточку с информацией о безопасности.
После разведения концентрата введение р-ра для инфузий следует проводить в течение часа. Во время инфузии и в течение часа после нее необходимо тщательное наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов реакции гиперчувствительности.
Не допускается болюсное введение препарата.
Пациентов, применявших терапию интерфероном бета или глатирамера ацетатом, можно переводить на терапию Тизабри в случае отсутствия осложнений, связанных с лечением, например, нейтропении. При наличии нарушений терапию препаратом Тизабри начинают только после их устранения.
Некоторым пациентам могла проводиться терапия иммуносупрессорами (например митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызвать продолжительное угнетение иммунной системы, даже после окончания их применения. В связи с этим перед началом проведения терапии препаратом Тизабри врач должен убедиться в отсутствии иммунодефицита у пациента.
При отсутствии положительного эффекта после 6-месячного курса лечения необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.
Данные относительно безопасности и эффективности препарата при применении Тизабри >2 лет отсутствуют. Решение о дальнейшей терапии препаратом принимается после тщательной оценки польза/риск.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 300 мг (1 флакон) в виде в/в инфузии с интервалом в 4 нед.
Пациенты пожилого возраста. Не рекомендуется применять препарат пациентам в возрасте старше 65 лет в связи с отсутствием данных применения препарата у этой возрастной группы.
Пациенты с нарушением функции почек и печени. Исследований относительно оценки эффективности препарата при нарушении функции почек или печени не проводили. Механизм выведения препарата и результаты фармакокинетических исследований позволяют применять препарат у этой группы пациентов без коррекции дозы.
Передозировка
данных относительно передозировки нет.
Лекарственное взаимодействие
препарат Тизабри противопоказано применять сочетанно с иммуносупрессорами (например митоксантрон, циклофосфамид).
Побочные действия
во время поведения плацебо-контролируемых исследований на 1617 пациентах с рассеянным склерозом на протяжении 2 лет (плацебо-группа — 1135 пациентов), побочные явления, которые привели к досрочной отмене терапии препаратом, наблюдались у 5,8% пациентов, принимающих натализумаб (плацебо-группа — 4,8%). За 2 года исследований побочные явления отмечали у 43,5% пациентов, применяющих натализумаб (плацебо-группа — 39,6%, побочные явления расценены как обусловленные врачебными назначениями). Частота побочных явлений, которые наблюдались на фоне приема натализумаба, на 0,5% выше, чем в плацебо-группе, и приведена ниже.
Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100).
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение.
Со стороны ЖКТ
Часто: тошнота, рвота.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия.
Инфекции и инвазии
Часто: инфекции мочеполовых путей, назофарингит.
Системные проявления и реакции в месте введения
Часто: озноб, жар, утомляемость.
Со стороны иммунной системы
Часто: крапивница.
Иногда: реакции повышенной чувствительности.
Реакции на инфузию. По данным 2-летнего контролируемого исследования с включением пациентов с рассеянным склерозом реакции во время введения препарата расценивались как побочное явление, если они возникали во время инфузии или на протяжении 1 ч после ее завершения. Данные реакции наблюдались у 23,1% пациентов, принимавших натализумаб (плацебо-группа — 18,7%). Наиболее распространенные побочные реакции у пациентов, применяющих натализумаб, — головокружение, тошнота, крапивница, озноб.
Реакции гиперчувствительности. По данным 2-летнего контролируемого исследования с включением пациентов с рассеянным склерозом реакции повышенной чувствительности наблюдались у 4% пациентов, анафилактические/анафилактоидные реакции — у менее 1% пациентов, применяющих препарат Тизабри. Реакции повышенной чувствительности в основном отмечали во время проведения инфузии или на протяжении 1 ч после ее завершения. Симптомы: гипотензия, гипертензия, боль за грудиной, ощущение дискомфорта за грудиной, одышка, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.
Иммуногенность. По данным 2-летнего контролируемого исследования антитела к натализумабу были выявлены у 10% пациентов с рассеянным склерозом. Персистирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат, подтвержденный результатами проверочного анализа, проведенного не меньше, чем через 6 нед после первого) выявлены приблизительно у 6% пациентов. Однократный положительный результат — 4% пациентов.
Наличие персистирующих антител обусловливает значительное снижение эффективности препарата Тизабри и повышает частоту реакций гиперчувствительности. Наиболее частые побочные реакции во время инфузии, обусловленные наличием перситирующих антител, сопровождались такими симптомами: озноб, тошнота, рвота, приливы крови.
При подозрении на наличие персистирующих антител приблизительно через 6 мес после начала терапии препаратом или при снижении эффективности препарата, или возникновении побочных реакций на инфузию необходимо провести второй анализ через 6 нед после первого положительного результата. Учитывая, что при наличии персистирующих антител у пациентов эффективность лечения снижается и повышается частота побочных реакций, необходимо прекратить прием препарата.
Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции. По данным 2-летнего контролируемого исследования с включением пациентов с рассеянным склерозом частота инфекций составляла около 1,5 пациенто-лет как в группе, принимающих натализумаб, так и в плацебо-группе. Есть случаи возникновения диареи, вызванной криптоспоридиум. При проведении других клинических исследований получены данные о возникновении заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, некоторые из них приводили к летальному исходу. При проведении клинических исследований герпетические инфекции (вирусы Varicella zoster, Herpes simplex) отмечали чаще в группе получающих натализумаб по сравнению с плацебо-группой. В период постмаркетингового наблюдения зарегистрирован 1 случай с летальным исходом вследствие герпетического энцефалита.
Большинство пациентов не прекращали терапию натализумабом в период развития инфекций и при соответствующей терапии достигалось излечение.
Во время клинических исследований зарегистрированы случаи ПМЛ, которые приводили к инвалидности или смерти. Зарегистрировано два случая, из них один смертельный, у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующей инфекцией, которым проводили сочетанную терапию с применением интерферона бета-1а на протяжении >2 лет. В другом исследовании у пациента с болезнью Крона после продолжительной терапии иммунодепрессантами и сопутствующей лимфопенией, зарегистрировано развитие ПМЛ и смерть.
В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы случаи развития ПМЛ у пациентов, применявших препарат Тизабри.
Побочные реакции со стороны печени. При проведении постмаркетинговых исследований были зафиксированы спонтанные сообщения о тяжелых нарушениях функций печени, повышении уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования. На протяжении >2 лет не выявлено расхождений относительно частоты возникновения злокачественных новообразований в группе, применявшей натализумаб, и плацебо-группе. Для полного исключения влияния натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований необходимы более продолжительные исследования.
Изменения лабораторных показателей. Во время терапии препаратом Тизабри увеличивается количество лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в крови. Это повышение уровня отдельных клеток достигает 35–140% по сравнению с исходным уровнем, но общее количество клеток остается в пределах нормы. Повышения уровня нейтрофилов не отмечали. На фоне терапии препаратом Тизабри наблюдали незначительное снижение гемоглобина (среднее снижение — 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение — 2%), эритроцитов (среднее снижение — 0,1·106/л). В основном через 16 нед после последнего приема Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходным и не сопровождались клиническими симптомами.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре 2–8 °С.
Показания
в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для снижения риска прогрессирования болезни и снижения частоты рецидивов:
•пациенты, у которых активность прогрессирования болезни не снижается проведением терапии с применением интерферона бета;
•пациенты с быстрым развитием тяжелой формы рецидивирующего рассеянного склероза.
Противопоказания
•повышенная чувствительность к натализумабу или компонентам препарата;
•прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
•наличие у пациента оппортунистических инфекций, пациенты с ослабленным иммунитетом (в том числе пациенты, которые применяют или применяли средства иммуносупрессивного действия, например митоксантрон или циклофосфамид);
•проведение сочетанной терапии с интерфероном бета или глатирамера ацетатом;
•наличие активных злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточных карцином кожи;
•детский и подростковый возраст;
•период беременности и кормления грудью.
Особые указания
ПМЛ. Терапия с применением препарата Тизабри повышает риск развития ПМЛ. Перед началом лечения необходимо оценить результаты МРТ (проведенной не более 3 мес назад). Пациентам следует находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления новых симптомов или выявления повышения тяжести существующих неврологических симптомов, которые свидетельствуют о возможности развития ПМЛ.
В случае подозрения на ПМЛ необходимо отменить дальнейшее проведение терапии препаратом, лечение продолжают только после исключения данного диагноза.
Врач должен наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных симптомов неврологических нарушений и при их наличии — определить относятся ли симптомы к проявлениям рассеянного склероза или являются признаками развития ПМЛ. В сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, МРТ с введением контрастного вещества (для сравнения с результатами предыдущего МРТ-исследования), исследование цереброспинальной жидкости на наличие вирусной ДНК и повторное неврологическое обследование. При неподтверждении ПМЛ терапию препаратом Тизабри можно продолжать.
Врачу необходимо быть особенно внимательным к симптомам, которые могут свидетельствовать о развитии ПМЛ. Симптомы могут быть незаметными для самого пациента (например симптомы когнитивных и психических нарушений). Рекомендуются информировать близких пациента о лечении для проведения наблюдения за больным.
В случае развития у пациента ПМЛ применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
После восстановления функции иммунной системы у пациентов с ее ослаблением вследствие ПМЛ отмечается стабилизация и улучшение состояния. Не установлена возможность подобной стабилизации или улучшения состояния в случае диагностики ПМЛ на раннем этапе развития заболевания или отмене терапии препаратом Тизабри.
Оппортунистические инфекции. На фоне терапии с применением Тизабри наблюдалось развитие других оппортунистических инфекций в основном у пациентов с болезнью Крона, ослабленной иммунной системой и при наличии других тяжелых заболеваний. Не исключается риск развития оппортунистических инфекций на фоне приема препарата Тизабри у пациентов с подобными тяжелыми заболеваниями. Развитие заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, также наблюдалось у пациентов с рассеянным склерозом при монотерапии препаратом Тизабри.
При проведении дифференциальной диагностики инфекционных заболеваний на фоне терапии Тизабри врачу необходимо учитывать возможность развития оппортунистических инфекций.
При подозрении на наличие оппортунистических инфекций лечение препаратом необходимо отменить до исключения диагноза по результатам тщательного исследования.
В случае развития у пациента заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, проведение терапии препаратом Тизабри следует отменить.
Методические рекомендации для врачей. Врачу необходимо сообщить пациенту о пользе и вероятном риске, связанном с терапией препаратом Тизабри, выдать пациенту специальную предупредительную карточку с информацией о безопасности. Необходимо предупредить пациентов, что в случае развития инфекционных заболеваний, им необходимо предупредить врача относительно применения препарата Тизабри.
Врач должен сообщить пациенту о важности непрерывного проведения курса терапии Тизабри, особенно на протяжении первых месяцев лечения.
Реакции повышенной чувствительности. На фоне терапии препаратом могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, включая серьезные системные реакции. Обычно подобные реакции возникают во время инфузионного введения препарата или на протяжении первого часа после окончания инфузии. Наиболее высокий риск развития реакций повышенной чувствительности в начале терапии препаратом и при восстановлении терапии у пациентов, у которых перерывался курс лечения после 1–2 введений препарата на продолжительный срок (?3 мес).
Однако риск развития реакций гиперчувствительности необходимо учитывать при проведении каждой инфузии и тщательно наблюдать за пациентом во время проведения инфузии и в течение 1 ч после ее завершения. В распоряжении медицинского персонала должны быть средства для оказания неотложной помощи пациенту в случае развития побочных реакций.
При наличии у пациента реакций повышенной чувствительности к препарату дальнейшее проведение терапии препаратом Тизабри необходимо отменить.
Сочетанная и проведенная ранее терапия с применением препаратов иммунодепрессантного действия. Безопасность и эффективность применения иммунодепрессантов с препаратом Тизабри не установлены. Применение такой сочетанной терапии повышает риск развития инфекционных заболеваний, поэтому подобная комбинация противопоказана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
По результатам клинического исследования (III фаза) установлено, что сочетанная терапия Тизабри с ГКС, которые применяли короткими курсами для лечения рецидивов, не повышала риск развития инфекционных заболеваний. Таким образом, можно проводить кратковременную сочетанную терапию Тизабри с ГКС.
Иммуногенность. Повышение тяжести течения заболевания или реакций в месте введения препарата могут свидетельствовать о наличии антител к натализумабу. Необходимо провести соответствующие исследования и при наличии персистирующих антител отменить терапию препаратом, поскольку в таких случаях значительно снижается эффективность Тизабри и повышается частота возникновения реакций гиперчувствительности.
Реакции со стороны печени. При проведении постмаркетинговых исследований были зафиксированы спонтанные сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны печени.
Поражение печени может наблюдаться в любой период проведения терапии препаратом. В некоторых случаях данные реакции наблюдали после восстановления курса терапии с применением Тизабри. У некоторых пациентов с нарушением функции печени в анамнезе отмечали ухудшение печеночных показателей на фоне терапии препаратом.
Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с нарушением функции печени. При появлении первых симптомов, свидетельствующих о поражении печени (например иктеричность кожи или рвота), необходимо немедленно обращаться к врачу. В случаях значительного нарушения функции печени терапию препаратом необходимо прекратить.
Отмена терапии препаратом Тизабри. В случае решения врача о прекращении терапии препаратом следует учитывать, что препарат сохраняется в крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например может привести к лимфоцитозу) в течение около 12 нед после последнего введения препарата. Назначение других препаратов в этот период следует рассматривать как сочетанную терапию с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение с такими препаратами, как интерферон или глатирамера ацетат, не является безопасным. Данные о сочетанной терапии с иммунодепрессантами в таком случае отсутствуют. Применение иммунодепрессантов после отмены терапии препаратом Тизабри может усилить иммунодепрессивное состояние пациента. Эта возможность должна оцениваться в каждом случае индивидуально, с подбором периода для выведения препарата Тизабри из организма.
Кратковременный курс применения стероидов для лечения рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом по данным клинических исследований не приводит к повышению риска развития инфекционных заболеваний.
Период беременности и кормления грудью. Данные о применении препарата у женщин в период беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Вероятный риск на организм человека не установлен. В случае наступления беременности в период курса терапии с применением Тизабри необходимо отменить дальнейшую терапию препаратом.
Нет данных относительно выведения препарата Тизабри с грудным молоком. В связи с этим не следует применять препарат в период кормления грудью.
Дети. В педиатрической практике не применяют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводили. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами необходимо оценивать индивидуальную реакцию человека.
