Форма выпуска, состав и упаковка
ТРИТАЦЕ ПЛЮС
• 2,5 мг/12,5 мг
• табл., № 28
• Рамиприл 2,5 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг
№ UA/10163/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014
ТРИТАЦЕ ПЛЮС
• 5 мг/12,5 мг
• табл., № 28
• Рамиприл 5 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг
№ UA/10164/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014
ТРИТАЦЕ ПЛЮС
• 5 мг/25 мг
• табл., № 28
• Рамиприл 5 мг
• Гидрохлоротиазид 25 мг
№ UA/10163/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014
ТРИТАЦЕ ПЛЮС
• 10 мг/12,5 мг
• табл., № 28
• Рамиприл 10 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг
№ UA/10165/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014
ТРИТАЦЕ ПЛЮС
• 10 мг/25 мг
• табл., № 28
• Рамиприл 10 мг
• Гидрохлоротиазид 25 мг
№ UA/10164/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014
Фармакологическое действие
Механизм действия. Тритаце Плюс оказывает антигипертензивное и мочегонное действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяют отдельно или сочетанно для антигипертензивной терапии. Антигипертензивные эффекты обоих соединений являются взаимодополняющими.
Антигипертензивные эффекты обоих компонентов при сочетанном применении более выражены, чем у каждого при монотерапии. При терапии рамиприлом и тиазидным диуретиком изменений уровня калия в плазме крови не выявлено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакодинамика
Рамиприл вызывает выраженное снижение ОПСС.
Применение рамиприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без повышения ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект развивается после применения одной дозы и проявляется через 1–2 ч после приема внутрь. Максимальный эффект после однократного перорального применения, как правило, достигается через 3–6 ч и обычно сохраняется до 24 ч.
При резкой отмене рамиприла не происходит быстрого и выраженного повышения АД.
Гидрохлоротиазид. Выведение воды и солей начинается приблизительно через 2 ч после приема препарата, достигает максимальной выраженности через 3–6 ч и сохраняется 6–12 ч.
Для развития антигипертензивного эффекта необходимо несколько дней, а для достижения оптимального терапевтического эффекта — 2–4 нед.
Фармакокинетика.
Средние фармакокинетические показатели после однократного применения Тритаце Плюс в дозе 5/25 мг, 5 мг рамиприла, 25 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла+25 мг гидрохлоротиазида в исследовании НОЕ9829/1502
Средняя арифметическая, CV%
Средняя геометрическая LS
Субстрат Cmax, нг/мл tmax, ч AUCT, нг·г/мл AUC0–72, нг·г/мл
Тритаце Плюс 5/25 мг
- рамиприл 19,348±37,7 (17,896) 0,50±26,8 25,256±63,3 (21,646) –
- рамиприлат 6,576±47,4 (6,061) 2,50±33,3 – 119,102±25,3 (116,192)
- гидрохлоротиазид 140,95±23,8 (137,08) 2,00±44,2 993,53±18,5 (980,65) –
Рамиприл 5 мг
- рамиприл 21,712±42,2 (19,649) 0,50±70,0 26,546±70,9 (22,500) –
- рамиприлат 6,588±62,7 (5,703) 2,57±51,3 – 116,693±29,0 (110,362)
ГХТ 25 мг
- ГХТ 140,52±24,2 (136,21) 2,00±47,3 1048,70±24,8 (1021,52) –
5 мг рамиприл + 25 мг ГХТ
- рамиприл 21,035±33,1 (19,896) 0,50±35,3 25,317±65,1 (22,024) –
- рамиприлат 5,941±51,6 (5,328) 3,00±38,0 – 108,716±21,1 (105,633)
- ГХТ 144,85±30,3 (138,38) 2,00±36,5 969,53±21,5 (953,41) –
Судя по параметрам рамиприла и гидрохлоротиазида (Cmax и AUC), существенных фармакокинетических взаимодействий между рамиприлом и гидрохлоротиазидом при приеме натощак в форме таблетки с фиксированной комбинацией рамиприла и гидрохлоротиазида (рамиприл/гидрохлоротиазид 5 мг/25 мг) не выявлено.
Рамиприл
Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. По измерениям радиоактивности в моче (один из путей выведения) всасывание рамиприла составляет не менее 56%. Прием рамиприла одновременно с пищей существенно не влияет на всасывание.
Распределение. В результате активации/метаболизма предшественника лекарственного средства биодоступность принятого внутрь рамиприла составляет около 20%.
Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет около 45% по сравнению с биодоступностью после в/в введения таких же доз.
Максимальные плазменные концентрации рамиприла достигаются в пределах 1 ч после перорального приема.
Максимальные плазменные концентрации рамиприлата достигаются через 2–4 ч после перорального приема рамиприла.
Связь рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет соответственно около 73% и 56%.
Метаболизм. Рамиприл подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени, в результате которого образуется единственный активный метаболит — рамиприлат (гидролиз, который происходит в основном в печени). Кроме преобразования в рамиприлат, рамиприл глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприла (сложный эфир). Рамиприлат также глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприлата (кислота).
При введении высоких доз рамиприла (10 мг), снижение функции печени задерживает метаболизм рамиприла в рамиприлат, приводя к повышению плазменных уровней рамиприла.
Выведение. После перорального приема 10 мг меченого радиоактивным изотопом рамиприла, около 40% общей радиоактивности выводится с калом и около 60% — с мочой.
T1/2 рамиприла — около 1 ч.
Приблизительно 80–90% метаболитов, выявляемых в моче и желчи, являются метаболитами рамиприла и рамиприлата. Глюкуронид рамиприла и дикетопиперазин рамиприла составляют около 10–20% общего количества метаболитов, неметаболизированный рамиприл составляет около 2%.
Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в несколько фаз. T1/2 в фазе начального распределения и выведения составляет около 3 ч. За этой фазой следует промежуточная фаза (T1/2 — около 15 ч) и заключительная фаза с очень низкими плазменными концентрациями рамиприлата и T1/2 около 4–5 дней.
Несмотря на продолжительную заключительную фазу, при применении одной суточной дозы рамиприла, равной 2,5 мг и выше, равновесные плазменные концентрации рамиприлата достигаются приблизительно через 4 дня. Эффективный T1/2 , имеющий важное значение при дозировании, составляет 13–17 ч при многократном применении.
Выведение рамиприлата почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гидрохлоротиазид
Всасывание. Около 70% гидрохлоротиазида всасывается при пероральном применении; биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет около 70%.
Распределение. Почти 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид подвергается незначительному метаболизму в печени; не выявлено индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы CYP 450 активности.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется в основном почками (>95%) в неизмененном виде. После перорального применения одной дозы 50–70% выводится в пределах 24 ч.
T1/2 — 5–6 ч. При почечной недостаточности выведение снижается, а T1/2 удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида коррелирует с клиренсом креатинина.
Особые группы пациентов
Педиатрия. Данных нет.
Гериатрия. У здоровых добровольцев в возрасте 65–76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата сходна с кинетикой у молодых здоровых добровольцев.
Пол. Данных нет.
Раса. Выраженность клинического ответа на монотерапию ингибитором АПФ была ниже у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией (обычно группа пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина), чем у нечернокожих больных.
Сердечная недостаточность. Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве.
Исследования у животных выявили, что рамиприл проникает в грудное молоко (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено.
У пациентов с нарушением функции печени плазменные концентрации рамиприла выше в 3–6 раз, но максимальные концентрации рамиприлата у таких больных не отличаются от максимальных концентраций у пациентов с нормальной функцией печени.
Метаболизм в печени не имеет большого значения в выведении гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоме. Его с осторожностью следует применять у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Выделение рамиприла, рамиприлата и его метаболитов почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек.
После многократного применения 5 мг рамиприла у пациентов с клиренсом креатинина 2 увеличивается Cmax и AUC рамиприла и рамиприлата по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
Клиренс гидрохлоротиазида при почечной недостаточности снижается.
Необходима достаточная концентрация гидрохлоротиазида в точке приложения его действия в почечных канальцах для обеспечения терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид попадает в почечные канальцы почти исключительно в ходе секреции в канальцевую жидкость с помощью транспортера — органической кислоты. При умеренной почечной недостаточности для достижения достаточных концентраций препарата на месте его действия необходимы более высокие дозы в связи со снижением канальцевой секреции при почечной недостаточности. Однако гидрохлоротиазид неэффективен при клиренсе креатинина <30–50 мл/мин.
Генетический полиморфизм. Данных нет.
Дозировка
Дозирование индивидуально.
Тритаце Плюс не рекомендуют к применению в качестве начальной терапии. Дозы Тритаце Плюс определяют в ходе подбора доз отдельных компонентов.
Особая осторожность необходима у пациентов, находящихся на диализе.
Рекомендуемая доза и ее коррекция.
После завершения подбора доз отдельных компонентов согласно описанному ниже Тритаце Плюс можно назначать, если подобранная доза и режим дозирования позволяют применять фиксированную комбинацию (см. ПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обычная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (соответствует 1 таблетке Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг) в сутки. Обычно рекомендуют принимать всю суточную дозу в утренние часы однократно.
Подбор проводит врач согласно степени тяжести артериальной гипертензии и наличия других сопутствующих факторов риска.
Максимальная суточная доза — 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида (соответствует 4 таблеткам Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг или 2 таблеткам Тритаце Плюс 5 мг/25 мг).
Дозы для пациентов с нарушением функции почек
Клиренс креатинина — 30–60 мл/мин·1,73 м2 поверхности тела: максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида (соответствует 2 таблеткам Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг или 1 таблетке Тритаце Плюс 5 мг/25 мг).
Пропущенные дозы. При пропуске приема дозы препарата ее необходимо принять как можно скорее. Однако, если факт пропуска дозы выявлен на момент, близкий ко времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, а соблюдать схему регулярного дозирования. Не следует удваивать дозу.
Применение препарата. Таблетки Тритаце Плюс необходимо глотать, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Таблетки нельзя жевать и раскусывать.
Как правило, рекомендуют принимать всю суточную дозу утром в один прием. Значительного влияния приема пищи не ожидают.
Тритаце Плюс не предназначен для начальной терапии. У пациентов, у которых начато одновременное лечение рамиприлом и мочегонным средством, возможно развитие артериальной гипотензии.
Необходимо подобрать дозу каждого из лекарственных средств. Если фиксированная комбинация содержит дозы и позволяет дозирование с той же частотой, которая была определена во время титрования, для лечения больного может быть более удобным применение Тритаце Плюс. Если в ходе поддерживающей терапии будет необходима коррекция дозы, то лечение лучше проводить с отдельными компонентами препарата.
При применении Тритаце Плюс необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гериатрия. Клинический опыт относительно применения Тритаце Плюс у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) незначителен.
Педиатрия. Безопасность и эффективность Тритаце Плюс у детей не установлены, поэтому применение препарата у этой возрастной группы пациентов не рекомендуют.
Побочные действия
чаще всего при применении Тритаце Плюс отмечали такие побочные реакции: головная боль (3,9%), головокружение (2,2%) и бронхит (2,1%), тахикардия (0,2%).
Побочные реакции на лекарственный препарат, отмеченные в клинических исследованиях
В связи с тем, что клинические исследования проводят в специфических условиях, процент побочных эффектов при применении препарата, наблюдавшихся в клинических исследованиях, не отображает частоту реакций в клинической практике. Его также не следует сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях, которые проводились с другим лекарственным препаратом. Данные о побочных реакциях, которые возникли в клинических исследованиях, пригодна для выявления нежелательных реакций, связанных с препаратом, и определения их приблизительной частоты возникновения.
Общие реакции: аллергические реакции, повышение температуры тела, шок.
Сердечно-сосудистая система: стенокардия, артериальная гипотензия, ощущение усиленного сердцебиения, постуральная гипотензия, синкопе, тахикардия.
ЖКТ: запор, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: жажда, подагра, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия и периферические отеки.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия.
Нервная система: тревога, апатия, депрессия, сухость во рту, приливы, нервозность, парестезия, нарушение сна, сонливость, гипергидроз и тремор.
Дыхательная система: одышка и синусит.
Кожа и придатки кожи: алопеция, ангионевротический отек, макулопапулезная сыпь, зуд, псориаз, сыпь.
Органы чувств: конъюнктивит, агевзия и шум в ушах.
Урогенитальная система: импотенция, почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Изменения показателей крови и клинических анализов
Гидрохлоротиазид
Показатели функции почек: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Холестерин: повышение концентрации холестерина и ТГ в плазме крови.
Глюкоза: снижение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом это может привести к нарушению метаболического равновесия.
Побочные реакции на лекарственный препарат, выявленные в постмаркетинговый период
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения, нарушение ортостатической регуляции, артериальная гипотензия, астения, стенокардия, сердечные аритмии, синкопе, инфаркт миокарда, ишемический инсульт головного мозга и периферические отеки.
ЦНС: головная боль, нарушение равновесия, слабость, головокружение, шум в ушах, парестезии, нервозность, подавленное настроение, тремор, беспокойство, спутанность сознания, ощущение тревоги, временное нарушение эрекции, гипергидроз и сонливость.
Дерматологические реакции: изменения на коже и слизистых оболочках в виде сыпи, зуда и крапивницы, макулопапулезной сыпи, мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, алопеции или фоточувствительности, пемфигуса, обострение псориаза, псориазоподобная или пемфигоидная экзантема и энантема, онихолизис.
Эндокринная система и метаболизм: снижение концентрации натрия, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, развитие или усиления метаболического алкалоза, повышение концентрации калия в сыворотке крови, обусловленное рамиприлом, снижение концентрации калия, обусловленное гидрохлоротиазидом. Общие признаки нарушения электролитного равновесия: головная боль, сонливость, спутанность сознания и мышечные спазмы. Усиленное выведение жидкости.
ЖКТ: васкулит, тошнота, повышение в сыворотке крови уровня печеночных энзимов и/или билирубина, холестаз и желтуха, сухость во рту, глоссит, воспалительные реакции в ротовой полости и ЖКТ, дискомфорт в животе, боль в желудке (в том числе боль в желудке, напоминающая гастрит), нарушение пищеварения, нарушение обоняния и вкуса, запор, диарея, рвота, повышение уровня энзимов поджелудочной железы, панкреатит, поражение печени (в том числе острая печеночная недостаточность).
Мочеполовая система: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и снижение функции почек, возможный переход в ОПН, интерстициальный нефрит и усиление уже существующей протеинурии (хотя обычно ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию), снижение либидо, временное нарушение эрекции.
Гематологические реакции: гематологические реакции на ингибиторы АПФ наиболее вероятны у больных с нарушением функции почек и у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например системная красная волчанка или склеродермия), а также у больных, которые принимают другие лекарственные препараты, способные изменять картину крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Гемолитическая анемия, уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов, агранулоцитоз, панцитопения и угнетение костного мозга.
Иммунная система: редко — лихорадка, эозинофилия, ангионевротический отек и прочие, нефармакологического происхождения анафилактические и анафилактоидные реакции на рамиприл или другие ингредиенты (см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Возможны анафилактические реакции на гидрохлоротиазид. Вероятность развития и тяжесть анафилактоидных реакций на яд насекомых возрастает в условиях угнетения АПФ.
Опорно-двигательный аппарат: развитие миалгии, артралгии, мышечных спазмов.
Дыхательная система: сухой непродуктивный кашель, заложенность носа, синусит, бронхит, бронхоспазм и одышка.
Органы чувств: нарушение зрения, нарушение слуха.
Показания
лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым рекомендована комбинированная терапия (рамиприл и гидрохлоротиазид).
Противопоказания
повышенная чувствительность к препарату, другим ингибиторам АПФ или к любому из вспомогательных веществ препарата.
В связи с тем, что в состав препарата входит ингибитор АПФ,
Тритаце Плюс противопоказан:
•пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе;
•в период беременности и кормления грудью.
В связи с тем, что в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Тритаце Плюс противопоказан:
•пациентам с анурией или повышенной чувствительностью к тиазидам и другим производным сульфонамида.
Особые указания
Ангионевротический отек
Ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которые принимали ингибиторы АПФ, в том числе рамиприл. Ангионевротический отек с распространением на область гортани может привести к летальному исходу. При развитии стеноза гортани или ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели, необходимо немедленно прекратить прием Тритаце Плюс и оказать пациенту соответствующую медпомощь, обеспечить строгое наблюдение за состоянием пациента до купирования отека. В случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно улучшается без лечения, однако для устранения симптомов может быть целесообразно применение антигистаминных средств. При распространении отека на язык, голосовую щель или глотку возможна обструкция дыхательных путей. В таких случаях необходимо немедленно начать соответствующее лечение, в том числе (но не только) п/к ввести 0,3–0,5 мл 1:1000 р-ра эпинефрина.
Ангионевротический отек, в том числе отек гортани, может развиться, в основном, после приема первой дозы Тритаце Плюс. Необходимо заранее предупреждать об этом пациента и призывать немедленно информировать врача о подозрительных признаках и симптомах, указывающих на ангионевротический отек, таких как отек лица, конечностей, глаз, губ, языка, затруднение при глотании или дыхании. Пациенту необходимо немедленно прекратить прием Тритаце Плюс и проконсультироваться с врачом.
Интестинальный ангионевротический отек был зарегистрирован у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. Такие больные жаловались на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях также отмечали отек лица. Симптомы интестинального ангионевротического отека исчезали после отмены ингибитора АПФ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Зарегистрировано, что у чернокожих пациентов ангионевротический отек, связанный с терапией ингибитором АПФ, выявляют чаще, чем у пациентов белой расы.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибитором АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кашель
Зарегистрирован сухой стойкий кашель, как правило, исчезающий только после отмены Тритаце Плюс. Кашель, вероятно, связан с приемом рамиприла — ингибитора АПФ, входящего в состав Тритаце Плюс. Такую вероятность необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.
Сердечно-сосудистая система
Стеноз аорты
Существует теоретическое предположение, что у пациентов с аортальным стенозом может быть повышен риск снижения коронарной перфузии во время лечения вазодилататорами.
Артериальная гипотензия
После назначения рамиприла, как правило, после первой или второй дозы или после повышения дозы отмечают симптомы артериальной гипотензии. Ее развитие более всего вероятно у пациентов, ОЦК которых снижен в результате терапии диуретиками, ограниченного поступления соли с пищей, диализа, диареи или рвоты. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием может вызвать инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В связи с возможным снижением АД у таких больных лечение препаратом Тритаце Плюс можно начинать только под строгим медицинским наблюдением. Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в первые недели лечения и при повышении дозы Тритаце Плюс. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (в том числе сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может приводить к выраженной артериальной гипотензии и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в единичных случаях — ОПН и/или приводить к летальному исходу.
При развитии артериальной гипотензии больного необходимо уложить, а при необходимости провести в/в инфузию 0,9% р-ра натрия хлорида. Реакция в виде преходящей артериальной гипотензии у больных с АГ не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно хорошо переносится после того, как АД повысится вследствие увеличения ОЦК. Однако может возникнуть необходимость в применении Тритаце Плюс в низких дозах. При применении Тритаце Плюс после острого инфаркта миокарда, следует рассмотреть необходимость отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Всех пациентов необходимо предупреждать, что гипергидроз и дегидратация могут привести к чрезмерному снижению АД ввиду уменьшения ОЦК. Другие причины уменьшения ОЦК, например рвота и диарея, также могут вызвать резкое снижение АД.
Гематология
Нейтропения и агранулоцитоз
Ингибиторы АПФ могут вызывать нейтропению и угнетать функцию костного мозга. Было зарегистрировано несколько случаев агранулоцитоза, нейтропении и лейкопении, в которых нельзя исключить причинную связь с рамиприлом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Опыт применения препарата свидетельствует об единичных случаях их возникновения. Необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, особенно у пациентов с коллагенозами и/или заболеваниями почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациент должен немедленно сообщать врачу о возникновении любых признаков инфекционного заболевания (например фарингит, повышение температуры тела), поскольку такие симптомы могут быть признаками нейтропении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Печень и желчевыводящие пути
Во время лечения ингибиторами АПФ у пациентов с уже имеющимися изменениями печени (а также без них) развивался гепатит (гепатоцеллюлярный и/или холестатический), повышалась активность ферментов печени и/или уровни билирубина в плазме крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В большинстве случаев изменения были обратимыми после отмены препарата.
В единичных случаях применение ингибиторов АПФ, в том числе рамиприла, было связано с развитием синдрома, который начинался с холестатической желтухи и переходил в фульминантный некроз печени, и иногда приводил к смерти. Патогенез этого синдрома невыяснен. Необходимо прекратить прием ингибитора АПФ и оказать соответствующую медпомощь пациенту в случае развития желтухи или выраженного повышения уровня печеночных ферментов.
Необходимо рекомендовать пациенту обратиться к врачу при развитии симптомов, указывающих на вероятную связь с нарушением функции печени. Это симптомы, напоминающие вирусную инфекцию, возникают в первые недели или месяцы лечения, такие как высокая температура, плохое самочувствие, миалгия, сыпь или аденопатия, и которые могут быть возможными индикаторами реакции повышенной чувствительности, а также боль в животе, тошнота или рвота, анорексия, желтуха, зуд или другие симптомы, возникающие в процессе лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если у пациента при применении Тритаце Плюс возникнут любые симптомы, в частности в первые недели или месяцы лечения, рекомендуют провести полный анализ функции печени и другие необходимые обследования. В некоторых случаях может понадобиться отмена Тритаце Плюс.
У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени применение тиазидов требует осторожности, поскольку минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Контролируемые клинические исследования при участии больных циррозом и/или с дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью необходимо применять Тритаце Плюс у больных с уже существующими нарушениями функции печени. Таким пациентам еще до назначения препарата необходимо провести анализы исходной функции печени и строго контролировать в последующем.
Иммунная система
Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ
Анафилактоидные реакции были зарегистрированы у больных, находящихся на диализе с применением высокоскоростных мембран (например полиакрилонитрил, PAN) и одновременно получали ингибитор АПФ. В случае появления таких симптомов, как тошнота, спазм в животе, ощущение жжения, ангионевротический отек, одышка и тяжелая форма артериальной гипотензии следует немедленно прекратить диализ. Антигистаминные препараты не купируют эти симптомы.
Необходимо рассмотреть вопрос о применении другого типа диализных мембран или антигипертензивного средства другого класса.
В единичных случаях у пациентов, получавших ингибитор АПФ во время ЛПНП-афереза, проводившегося с помощью сульфата декстрана, развивались угрожающие жизни пациента анафилактоидные реакции. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого ЛПНП-афереза.
Получены отдельные сообщения о возникновении продолжительных угрожающих жизни анафилактоидных реакций, развивавшихся при проведении специфической гипосенсибилизации ядом насекомых (например пчел, ос). У некоторых больных этих реакций удавалось избежать, если ингибиторы АПФ временно отменяли на период продолжительностью не менее 24 ч, но при неумышленном повторном введении реакции рецидивировали.
Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам
Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду возможны, независимо от наличия в анамнезе аллергии или БА.
Возможность обострения или активации системной красной волчанки отмечена у пациентов при применении гидрохлоротиазида.
Метаболизм
Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водного или электролитного равновесия (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз).
Возможно развитие гиперурикемии или острого приступа подагры у некоторых пациентов при применении тиазидных диуретиков.
Тиазидные диуретики могут снижать уровень связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.
Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния, что может привести к гипомагниемии.
Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция с мочой. Тиазиды могут вызвать временное и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить исследование функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиды.
Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина, ТГ и глюкозы в плазме крови.
