Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 10 мг, № 28
- Аторвастатин 10 мг
№ UA/9658/01/01 от 13.05.2009 до 13.05.2014
- табл. п/о 20 мг, № 28
- Аторвастатин 20 мг
№ UA/9658/01/02 от 13.05.2009 до 13.05.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Аторвастатин — гиполипидемическое средство, селективный конкурентний ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. У пациентов з гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией эффективно снижает уровень общего ХС (на 30–46%), холестерину ЛПНП (на 41–61%), триглицеридов (на 14–33%), аполипопротеина В (на 34–50%) в плазме крови, способствует повышению уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1, тем самым снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и фатальных случаев, связанных с этими заболеваниями. Препарат применяют у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой другие гиполипидемические препарати малоэффективны.
Первичный терапевтический эффект обычно отмечается в первые 2 нед от начала лечения, максимальный — через 4 нед, и сохраняется при постоянной поддерживающей терапии. Снижение уровня ХС ЛПНП в значительной степени зависит от дозы препарата и от его системной концентрации.
Фармакокинетика. После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется в ЖКТ; степень абсорбции возрастает пропорционально принятой дозе. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 1–2 ч. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно 12%), системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%.
Применение препарата вместе с пищей снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина приблизительно на 25 и 9% соответственно, однако это существенно не влияет на выраженность гиполипидемического действия. Степень снижения уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения на протяжении суток, однако прием аторвастатина в утренние часы обеспечивает в плазме крови более высокую его концентрацию. Не менее 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Согласно экспериментальным данным, аторвастатин проникает в грудное молоко.
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до активных орто– и парагидроксилированных метаболитов, с которыми связано около 70% его фармакологической активности. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, в основном, с желчью; менее 2% — выводится с мочой. Период полувыведения аторвастатина — приблизительно 14 ч, однако ингибирующая активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется 20–30 ч благодаря действию активных метаболитов.
Гиполипидемические эффекты аторвастатина существенно не отличаются у пациентов разных возрастных групп, несмотря на то, что при приеме в равных дозах его Сmax и AUC у более здоровых добровольцев старшей возрастной группы (65 лет) выше, чем у молодых пациентов. У женщин Сmax аторвастатина в плазме крови приблизительно на 20% выше, а значение AUC — на 10% ниже, чем у мужчин, однако различия в действии на степень снижения ровня ХС ЛПНП при лечении аторвастатином пациентов обоих полов не выявлена.
При заболеваниях почек степень снижения уровня ХС ЛПНП в плазме крови под действием аторвастатина не изменяется, что не требует коррекции дозы для таких больных. Гемодиализ, предположительно, не имеет существенного стимулирующего влияния на клиренс аторвастатина, поскольку препарат в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Концентрация аторвастатина в плазме крови может резко (в 4–16 раз) повышаться у пациентов с циррозом печени и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями печени.
Дозировка
перед началом терапии препаратом Этсет необходимо попробовать контролировать уровень гиперхолестеринемии с помощью соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, и провести лечение других сопутствующих заболеваний. Во время лечения препаратом Этсет пациентам необходимо придерживаться стандартной холестерин-снижающей диеты. Препарат назначают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы должны подбираться индивидуально, согласно исходному значению уровня ХЛНП, цели лечения и чувствительности пациента к препарату. Через 2–4 нед после начала лечения и/или после титрования дозы препарата Этсет необходимо проверить уровень липопротеидов и, в зависимости от результатов анализа, соответственно откорректировать дозирование препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов эффективной является доза 10 мг/сут. Терапевтический эффект достигается в течение 2 нед, максимальный терапевтический эффект — за 4 нед. Эффект поддерживается на протяжении длительного лечения.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. У большинства пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХЛНП больше чем на 15% (18–45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (10–17-летние пациенты). Рекомендовано назначать Этсет в начальной дозе по 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки (дозы, которые превышают 20 мг, не изучали у пациентов этой возрастной группы). Доза определяется индивидуально, в зависимости от цели лечения. Через каждые 4 нед или больше необходимо корректировать дозу препарата.
Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью
См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ.
Применение для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХЛНП в плазме крови. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
Если есть необходимость одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Передозировка
специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. В случаях передозировки препарата при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Поскольку аторвастатин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.
Лекарственное взаимодействие
риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например эритромицина, азольных противогрибковых препаратов).
Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.
Ингибиторы перенесения
Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг/сут) приводит к повышению экспозиции к аторвастатину в 7,7 раза.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Вследствие одновременного применения аторвастатина и ингибиторов протеазы, общеизвестных ингибиторов цитохрома Р450 3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови повышается.
Дилтиазема гидрохлорид
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина (20 и 40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением показателя AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Содержит один или больше компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении сока больше 1,2 л/сут.
Индукторы цитохрома Р450 3А4
Одновременное назначение аторвастатина и индукторов цитохрома Р450 3А4 (например эфавиренца, рифампицина) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибирование фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать аторвастатин одновременно с рифампицином, поскольку прием аторвастатина после приема рифампина приводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.
Антациды
Одновременное пероральное назначение аторвастатина и пероральной суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.
Антипирин
Вследствие того, что аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые усваиваются теми же цитохромными изоферментами, считается маловероятной.
Колестипол
Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном назначении аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.
Дигоксин
Многократное одновременное прием дигоксина и 10 мг аторвастатина не сопровождалось повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме крови. Вместе с тем, применение дигоксина и 80 мг аторвастатина привело к повышению концентрации дигоксина приблизительно на 20%. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находиться под соответствующим присмотром.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов, в состав которых входит норэтиндрон и этинилэстрадиол, сопровождалось повышением показателей AUC для этих компонентов соответственно на 30 и 20%. Этот факт повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, которые принимают аторвастатин.
Варфарин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не выявлено.
Амлодипин
У здоровых добровольцев одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 18% и не имело клинического значения.
Другие лекарственные средства
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе заместительной терапии эстрогенами не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводили.
Побочные действия
аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты в большинстве случаев легкой тяжести и временные.
Наиболее частые побочные эффекты, ассоциированные с приемом аторвастатина:
Со стороны ЦНС: бессонница; головная боль.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, боль в брюшной полости, диспепсия, запор, метеоризм.
Со стороны костно–мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.
Общие нарушения: астения.
Также возможны нарушения:
Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гипергликемия, анорексия.
Со стороны ЦНС: периферическая невропатия, парестезия.
Со стороны ЖКТ: панкреатит, рвота,
Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, миозит, судороги.
Со стороны кожи: алопеция, зуд, сыпь.
Со стороны репродуктивной системы: импотенция.
Наиболее распространенные побочные эффекты:
Со стороны системы кровообразования и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (в том числе анафилактический шок).
Со стороны обмена веществ и питания: увеличение массы тела.
Со стороны ЦНС: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия.
Со стороны органа слуха: шум в ушах.
Со стороны кожи и подкожной ткани: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эксудативная мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине; разрыв сухожилия.
Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В, триглицеридов, с целью увеличения ХС ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип Ііа и Ііb), повышенным уровнем ТГ в плазме крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип ІІІ) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но у которых несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе информации о наличии сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте с целью:
- снижения риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
- снижения риска возникновения инсульта;
- снижения риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедуры реваскуляризации миокарда.
У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:
- снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда;
- снижения риска развития фатального и нефатального инсульта;
- снижения риска при проведении процедуры реваскуляризации;
- снижения риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности;
- снижения риска возникновения стенокардии.
Дети (в возрасте 10–17 лет)
Этсет назначают как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
- а) уровень ХС ЛПНП остается ?190 мг/дл или
- б) уровень ХС ЛПНП остается ?160 мг/дл и:
- наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
- у больных детей два или больше других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата. Заболевание печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генезиса) уровней трансаминаз в плазме крови в 3 и более раз, а также в период беременности и кормления грудью, или женщинам детородного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции.
Этсет может быть назначен женщинам детородного возраста лишь тогда, когда возможность беременности маловероятна, и они были проинформированы о потенциальных нежелательных последствиях для плода.
Особые указания
Влияние на печень. Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого же класса, при лечении аторвастатином может наблюдаться умеренное повышение активности трансаминаз в плазме крови (втрое больше, чем верхний уровень нормы — ВУН). Функция печени контролировалась на пре– и постмаркетинговых стадиях исследования применения аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Персистирующее увеличение активности трансаминаз (втрое больше, чем ВУН в 2 или больше случаях) наблюдалось у 0,7% пациентов, которые получали аторвастатин на протяжении этих исследований. Пределы этих отклонений составляли 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% при применении 10, 20, 40 и 80 мг препарата соответственно. Увеличение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. Если дозу аторвастатина снижали, делали перерыв или прекращали лечение, уровень трансаминаз нормализовался.
Большинство пациентов продолжали лечение более низкими дозами аторвастатина без отрицательных последствий.
Функция печени должна определяться перед началом лечения и периодически контролироваться на протяжении курса лечения. Пациентам, у которых возникают проявления нарушения функции печени, необходимо определить показатели ее функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением вплоть до нормализации показателей. В случае более чем трехразового возрастания активности АлАТ или АсАТ выше нормы дозу аторвастатина необходимо снизить или прекратить лечение. Аторвастатин может вызвать повышение активности трансаминаз.
Этсет необходимо назначать с осторожностью пациентам, которые употребляют алкоголь и/или у которых заболевание печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятной причине являются противопоказанием для назначения препарата Этсет.
Влияние на скелетные мышцы. Во время лечения препаратом у пациентов может наблюдаться миопатия. Миопатия проявляется в виде боли в мышцах или миастении в сочетании с ростом уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз свыше ВУН. Вероятность возникновения этого состояния необходимо предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным увеличением уровня креатинфосфокиназы. Пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда с астенией или повышением температуры тела. В случаях повышения уровня КФК или уточненного или предполагаемого диагноза миопатии лечение препаратом необходимо прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азольных противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетают метаболизм цитохрома Р450 3А4 и/или распределение препарата в организме. Этсет биотрансформируется, в первую очередь, с помощью фермента печени CYP 3А4.
При назначении Этсета в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азольными противогрибковыми средствами или гиполипопротеинемическими дозами ниацина, должны взвешивать возможные положительные результаты и отрицательные последствия и наблюдать за пациентами с целью выявления таких проявлений, как боль в мышцах и миастения, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, однако необходимо помнить, что этого теста недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Этсет может вызвать рост уровня КФК.
При лечении препаратом Этсет, как и при применении подобных препаратов этой группы, изредка наблюдались случаи рабдомиолиза в сочетании со вторичной почечной недостаточностью, которая вызывается миоглобинурией. Терапию аторвастатином необходимо прервать или прекратить в случае тяжелого состояния пациента при подозрении, что эти изменения вызваны миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травма, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Непродолжительное прекращение приема препарата Этсет не представляет непосредственной угрозы. Если лечение прекратили на более продолжительный промежуток времени, возможно прогрессирование атеросклероза и возникновение риска рецидива сердечно-сосудистого заболевания.
Препарат содержит лактозу, что необходимо учитывать больным с наследственной непереносимостью лактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Этсет назначают женщинам репродуктивного возраста только в том случае, когда вероятность забеременеть очень низкая и пациентка проинформирован относительно потенциального риска для плода.
Препарат противопоказан в период кормления грудью. Не известно, экскретируется ли данный препарат в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск развития побочных эффектов у детей, которые находятся на грудном вскармливании, женщины, которые принимают Этсет, должны прекратить кормление грудью.
Дети.
Контролируемые клинические исследования аторвастатина у пациентов в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не проводились.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Не известно.
