Форма выпуска, состав и упаковка
- гран. д/п сусп. д/перор. прим. 2 г фл., с модиф. высвоб., № 1
- Азитромицин 2 г
Прочие ингредиенты: глицерил бехенат, полоксамер, вода очищенная, сахароза, натрия фосфат триосновной безводный, магния гидроксид, гидроксипропилцеллюлоза, клей ксантановый, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид, ароматизатор вишневый, ароматизатор банановый.
№ UA/5367/01/01 от 10.11.2006 до 10.11.2011
Фармакологическое действие
азитромицин является первым представителем подкласса антибиотиков-макролидов, известных под названием азалиды и по своей химической структуре отличающиеся от эритромицина. Химически он образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращение транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов.
В клинических изолятах Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes выявленны две преобладающие детерминанты стойкости: mef и erm. Mef кодируетвыводной насос, обусловливая стойкость только к 14- и 15-членных макролидов. Mef также былвыявлен у большинства других видов. Ген erm кодирует метилтрансферазу 23S-pPHK, что прибавляет метильную группу к аденину 2058 в 23S-рРНК (система считывания рРНК E. coli). Метилированный нуклеотид находится в домене V, выявлено, что он взаимодействует кроме макролидов также с линкозамидами и стрептограмином В, что в конечном счете приводит к фенотипу, известному как MLSв-резистентность. Еrm (В) и еrm (А) выявлены в клинических изолятах S. pneumonia и S. pyogenes.
Насос AcrAB-TolC у Haemophilus influenzae отвечает за наследственное повышение значений минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для макролидов.
На клинических изолятах мутации в 23S-p РНК, особенно в нуклеотидах 2057–2059 или 2611 в домене V, или мутации рибосомальных протеинов L4 или L22 являются единичными.
Рекомендуемые контрольные показатели для MIC в мкг/мл для азитромицина (рекомендации Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам (National Committee for Clinical Laboratory Standards — NCCLS, США) следующие:
Для видов Haemophilus: S?4 без рекомендаций контрольных показателей резистентности Streptococci,включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes:S?0,5; R?2.
Отсутствие ныне данных о стойких штаммах предусматривает определение какой-либо категории, отличающейся от чувствительной. Если штаммы дают в результате значения MIC, которые отличаются от результатов чувствительных штаммов, их необходимо предоставить в эталонную лабораторию для дальнейшего тестирования.
Ниже приведены данные чувствительности видов бактерий к азитромицину.
Распространенность приобретенной стойкости выделенных видов может быть разной в зависимости от местности и времени, поэтому локальная информация о резистентности необходима особенно при лечении пациентов с тяжелыми инфекциями.
Чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии. Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G) и стрептококки группы Viridans.
Аэробные грамотрицательные бактерии. Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae*,s, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* и Neisseria gonorrhoeae.
Другие. Chlamidia pneumoniae*, Chlamidia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* и Ureaplasma urealyticum.
Виды, которые приобретают резистентность в единичных случаях
Аэробные грамотрицательные бактерии. Streptococcus pneumoniae* (уровень резистентности# — 13%), Streptococcus pyogenes (уровень резистентности# — 10–14%).
Примечание: азитромицин выявляет перекрестную резистентность с эритромицинрезистентными грамположительными штаммами.
Врожденно резистентные микроорганизмы — Enterobacteriaceae, Pseudomonas
*Виды, для которых эффективность препарата была установлена в клинических испытаниях; sвиды с естественной промежуточной чувствительностью; #уровень резистентности отображает недавно опубликованные значения выживания.
Препарат азитромицина Зетамакс — лекарственная форма с модифицированным высвобождением, которая обеспечивает полный курс терапии в однократной пероральной дозе. Данные, полученные в отдельных фармакокинетических исследованиях, проведенных среди здоровых взрослых лиц, свидетельствуют о том, что средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) и наибольшая системная экспозиция (AUC) для азитромицина достигаются в день дозирования после введения одноразовой дозы препарата азитромицина в форме гранул с модифицированным высвобождением по сравнению с дозированием традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата.
Абсорбция. Азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, — лекарственная форма для постепенного высвобождения азитромицина в тонком кишечнике. Относительная биодоступность препарата в гранулах с модифицированным высвобождением составляет 83% биодоступности препарата, упакованного в саше. Сmax достигается почти на 2,5 ч позже.
Влияние одновременного приема пищи. При введении 2 г азитромицина — гранулы с модифицированным высвобождением — у здоровых лиц после употребления высококалорийной пищи Сmax и системная экспозиция повышались на 115 и 23% соответственно. После принятия здоровыми лицами стандартной пищи Сmax повышалась на 119%, а системная экспозиция не изменялась. Гранулы азитромицина с модифицированным высвобождением лучше переносятся при применении натощак.
Распределение. Связывание азитромицина с белками сыворотки крови — концентрационно-зависимый процесс, снижающийся от 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при концентрации 2 мкг/мл. После перорального приема азитромицин распределяется во всех тканях организма с кажущимся объемом распределения в равновесном состоянии 31,1 л/кг массы тела.
Концентрация азитромицина в тканях выше, чем в плазме и сыворотке крови. Экстенсивное распределение препарата в тканях организма может предопределять его клиническую активность. Антимикробная активность азитромицина зависит от рН и, вероятно, уменьшается при снижении рН. Следовательно, высокие концентрации препарата в тканях не следует интерпретировать как количественно-связанные с клинической эффективностью.
Метаболизм. Большая часть системно распределяемого азитромицина выделяется неизмененной с желчью. Исследование метаболизма азитромицина in vitro и in vivo не проводили.
Выведение. Концентрация азитромицина в сыворотке крови после введения одноразовой дозы 2 г в гранулах с модифицированным высвобождением снижалась соответственно полифазовой модели с окончательным периодом полувыведения 59 ч. Увеличенный период окончательного полувыведения, вероятно, обусловлен расширенным кажущимся объемом распределения.
Билиарная экскреция гранулы азитромицина, главным образом в неизмененном виде, является основным путем выведения. После недельного курса применения около 6% введенной дозы появляется в моче в неизмененном виде.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у субъектов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации — 10–80 мл/мин) не менялась после введения одноразовой дозы 1 г азитромицина с немедленным высвобождением. Между группой с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ?10 мл/мин) и группой с нормальной функцией почек была получена статистически значимая разность показателей 0–120 AUC — 8,8 мг•ч/мл по сравнению с 11,7 мг•ч/мл; Сmax — 1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл и почечного клиренса (CLr) — 2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг соответственно.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс А), умеренной (класс В) печеночной недостаточностью не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У этих пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса.
Лица пожилого возраста. Установлено, что после 5-дневного курса применения у добровольцев пожилого (старше 65 лет) возраста значение AUC несколько выше, чем в группе в возрасте младше 40 лет, однако эти данные не были статистически достоверны, поэтому коррекции дозы препарата в этом случае не требуется.
Доклинические сведения по безопасности. В некоторых тканях (например глаза, ганглиев дорзального корешка, печени, желчного пузыря, селезенки и/или поджелудочной железы) животных, которым многократно вводили азитромицин, выявляли фосфолипидоз (накопление внутриклеточных фосфолипидов). Фосфолипидоз подобной степени отмечали также в тканях новорожденных крыс и собак. Установлена обратимость этого эффекта после прекращения действия азитромицина. Значение этих данных для животных или человека не известно.
Дозировка
рекомендуется принимать Зетамакс, гранулы с модифицированным высвобождением, натощак (по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи).
Применение для лечения взрослых и подростков
Рекомендуемая доза препарата для взрослых и подростков составляет 2 г одноразово. В случае рвоты (что маловероятно) в течение 5 мин после приема Зетамакса следует принять повторную дозу.
Применение для лечения больных пожилого возраста
Для больных пожилого возраста коррекция дозы Зетамакса не требуется.
Применение для лечения больных с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации — 10–80 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Зетамакса пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ?10 мл/мин).
Применение для лечения больных с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику азитромицина, гранул с модифицированным высвобождением, у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. На основании исследований фармакокинетики препарата в лекарственных формах с немедленным высвобождением у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Зетамакса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Передозировка
опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные реакции, развивающиеся при приеме препарата в повышенных дозах, подобны тем, которые отмечали при использовании в рекомендуемых дозах. При передозировке показаны общие симптоматические и поддерживающие лечебные мероприятия.
Лекарственное взаимодействие
следует проявлять осторожность при назначении Зетамакса пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые могут увеличивать интервал Q–T (например хинидин, циклофосфамид, кетоконазол, терфенадин, галоперидол, литий).
Антациды — одновременное применение с Зетамаксом магальдрата в одноразовой дозе 20 мл не влияет на скорость и степень абсорбции азитромицина.
Все другие исследования лекарственного взаимодействия препарата азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, были проведены на лекарственных формах с немедленным высвобождением с сопоставимой общей экспозицией азитромицина (дозовый режим — в пределах от 500 до 1200 мг).
Цетиризин — при одновременном применении азитромицина не возникали явления фармакокинетического взаимодействия в равновесном состоянии или существенные изменения интервала Q–T.
Диданозин (дидезоксинозин) — совместное применение азитромицина с диданозином у ВИЧ-положительных пациентов не влияло на фармакокинетику равновесного состояния диданозина по сравнению с применением плацебо.
Дигоксин — у пациентов, одновременно получающих азитромицин и дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентраций дигоксина в плазме крови.
Зидовудин — при применении с азитромицином отмечали незначительное влияние на фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина и его глюкуронидного метаболита. Однако введение азитромицина обусловливало повышение концентрации клинически активного метаболита фосфорилированного зидовудина в мононуклеарах крови. Клиническое значение этого факта неясно.
Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома P450.
Считается, что препарат не имеет фармакокинетического взаимодействия с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не является причиной индукции или инактивации цитохрома Р450 посредством цитохром-метаболитного комплекса.
Алкалоиды спорыньи — учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.
Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых происходит посредством цитохрома Р450.
Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и азитромицина не приводило к изменениям концентрации аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК- КоА-редуктазы).
Карбамазепин — отсутствует возможное влияние на концентрацию в плазме крови карбамазепина и его активного метаболита у пациентов, получающих одновременно азитромицин.
Циметидин — не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина при приеме циметидина за 2 ч до приема азитромицина.
Пероральные антикоагулянтные средства типа кумарина — азитромицин не меняет антикоагулянтный эффект варфарина, применяемого здоровыми добровольцами. Получены сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтных средств типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентами, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.
Циклоспорин — одновременное применение азитромицина и циклоспорина приводило к повышению значений Сmах и AUC 0–5 для циклоспорина. Следует быть осторожным при одновременном назначении этих препаратов. В случае необходимости их совместного применения следует проводить мониторинг концентраций циклоспорина и соответственно корректировать дозы.
Эфавиренз — одновременное применение азитромицина и эфавиренза не вызывало какого-либо существенного фармакокинетического взаимодействия.
Флуконазол — одновременное применение азитромицина не приводит к изменению фармакокинетики флуконазола. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, тем не менее при этом отмечали достоверное (на 18%) снижение Cmax азитромицина, что не имело клинического значения.
Индинавир — сочетанное применение азитромицина не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира.
Метилпреднизолон — азитромицин существенно не влияет на фармакокинетику метилпреднизолона.
Мидазолам — при сочетанном применении азитромицина не выявлено существенных клинических изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама.
Нелфинавир — применение нелфинавира вызывает повышение равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекции дозы азитромицина при его сочетанном введении с нелфинавиром не требуется, необходимым является тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.
Рифабутин — сочетанное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда возникала нейтропения. Хотя нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и этим побочным явлением не установлена.
Силденафил — не получено доказательств влияния азитромицина на значение AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Терфенадин — доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином не получено.
Теофиллин — при сочетанном применении существенных доказательств клинического взаимодействия между азитромицином и теофиллином не получено.
Триазолам — не получено доказательств существенного влияния на фармакокинетические показатели при сочетанном применении азитромицина и триазолама.
Триметоприм/сульфаметоксазол — сочетанное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на Cmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значение концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовало таковому, выявляемому в других исследованиях.
Побочные действия
в большинстве случаев (69%) это были нарушения функции ЖКТ, такие как диарея, жидкий стул, тошнота, боль в животе или рвота. Большинство этих побочных эффектов были умеренно выраженными и в 68% эти симптомы исчезали в течение 2 дней. Побочные реакции, обусловленные применением препарата, на протяжении третьей фазы клинических испытаний азитромицина, гранул с модифицированным высвобождением, приведенные дальше согласно стандартной классификации систем организма MedDRA.
Инфекции и инвазии: нечастые — вагинит и оральный кандидоз.
Нарушение функции нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение, дисгевзия (нарушение вкуса).
Нарушение функции слуха и равновесия: единичные — вертиго (головокружение).
Нарушение функции сердца: единичные — ощущение сердцебиения.
Нарушение функции ЖКТ: очень частые — диарея; частые — тошнота, боль в животе и рвота; нечастые — жидкий стул, метеоризм, диспепсия, гастрит, запор.
Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани: нечастые — кожные высыпания, зуд; единичные — крапивница.
Общие нарушения: нечастые — астения и боль в груди.
У пациентов с показателями клинических лабораторных анализов в пределах нормы во время клинических испытаний препарата отмечали существенные отклонения этих показателей без причинно-обусловленной связи с исследуемым препаратом.
Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: нечастые — лейкопения и нейтропения.
Лабораторные исследования: частые — снижение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофильных гранулоцитов и уменьшение количества бикарбонатов крови. Нечастые — повышение билирубина крови, активности АсАТ, АлАТ, мочевины крови, креатинина и изменение содержания калия в крови. При дальнейшем наблюдении установлено, что эти изменения носили обратимый характер.
Условия и сроки хранения
хранить в недоступном для детей месте при температуре 15 –25 °С. Контейнер хранить плотно упакованным.
Показания
лечение при инфекциях респираторного тракта, умеренной и средней степени тяжести, вызванных чувствительными штаммами бактерий:
- хронический бронхит бактериальной этиологии в фазе обострения, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae или Streptococcus pneumoniae;
- острый синусит бактериальной этиологии, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
- внегоспитальная пневмония, вызванная Clamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae;
- фарингит/тонзиллит, обусловленный Streptococcus pyogenes.
Противопоказания
повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину или любым другим макролидным или кетолидным антибиотикам, к другим компонентам препарата.
Особые указания
как и в случае приема эритромицина и других макролидов, при приеме азитромицина иногда возникали единичные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в единичных случаях — с летальным исходом). Некоторые из этих реакций в случаях применения азитромицина имели рецидивирующий характер и требовали более продолжительного лечения и наблюдения.
В связи с тем, что печень является основным путем выведения азитромицина, пациентам с тяжелой патологией печени применять препарат следует с осторожностью.
У 33% пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GRF ?10 мл/мин) отмечали увеличение системной экспозиции азитромицина.
У пациентов, принимающих производные алкалоидов спорыньи, вследствие сочетанного применения некоторых макролидных антибиотиков иногда возникали явления эрготизма. Данные о возможном лекарственном взаимодействии между алкалоидами спорыньи и азитромицином отсутствуют. Тем не менее вследствие теоретической возможности возникновения эрготизма, не следует сочетанно применять производные алкалоидов спорыньи и азитромицин.
Как и при применении других антибиотиков, следует помнить о возможном развитии признаков суперинфекции нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.
При применении других макролидов отмечали увеличение сердечной реполяризации и интервала Q—T, что повышало риск развития сердечной аритмии и трепетание-мерцание желудочков. При применении азитромицина у пациентов с повышенным риском развития сердечной аритмии подобный эффект нельзя полностью исключить.
Зетамакс содержит 19,36 г сахарозы. Этот препарат нельзя назначать пациентам с наследственными синдромами интолерантности к фруктозе, глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточности сахарозы-изомальтазы. Зетамакс содержит 148 мг натрия.
Применение у детей: Зетамакс не рекомендуется назначать детям в возрасте младше 12 лет.
Период беременности и кормления грудью: исследования влияния на репродуктивную функцию животных проведены при введении препарата в дозових концентрациях, соответствующих токсичным дозам для материнского организма. В этих исследованиях не получено доказательств токсического влияния азитромицина на плод. Тем не менее адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период беременности не проводили.
Поскольку исследование репродуктивной функции у животных не всегда соответствует эффекту таковых у человека, азитромицин следует назначать в период беременности лишь при крайней необходимости.
Данные о проникновении препарата в материнское молоко отсутствуют. Азитромицин можно принимать кормящим грудью только в случае крайней необходимости.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работе с другими механизмами.
Доказательства того, что азитромицин может ухудшать способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют.
