Форма выпуска, состав и упаковка
ЗОКОР
• табл. п/о 10 мг, № 28
• Симвастатин 10 мг
№ UA/0645/01/03 от 26.03.2009 до 26.03.2014
• табл. п/о 20 мг, № 28
• Симвастатин 20 мг
№ UA/0645/01/02 от 26.03.2009 до 26.03.2014
ЗОКОР ФОРТЕ
• табл. п/о 40 мг, № 14
• табл. п/о 40 мг, № 28
• Симвастатин 40 мг
№ UA/0645/01/01 от 13.05.2009 до 13.05.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизируется с образованием ?-гидроксикислотного производного — основного метаболита, обладающего высокой ингибирующей активностью относительно ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза), фермента, катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза ХС. Результаты клинических исследований показывают эффективность Зокора и Зокора Форте относительно снижения содержания общего ХС в плазме крови, а также уровня ЛПНП, ЛПОНП и ТГ, а также повышения уровня ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в случаях, когда повышенный уровень ХС является фактором риска и назначения одной только диеты недостаточно. Видимый терапевтический эффект отмечали через 2 нед лечения, достигая максимума к 4–6-й неделе, он сохранялся при дальнейшем приеме препарата. В случае прекращения приема симвастатина концентрация общего ХС в крови возвращалась к уровню до начала лечения.
Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА редуктазы — фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку процесс образования мевалоната из ГMГ-КoA происходит на раннем этапе биосинтеза ХС, считается, что лечение Зокором или Зокором Форте не должно приводить к накоплению в организме потенциально токсичных стеролов. Более того, ГMГ-КoA в свою очередь достаточно быстро преобразуется в ацетил-КоА — вещество, активно участвующее во многих биосинтетических процессах организма.
В ходе Скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (Scandinavian Simvastatin Survival Study — 4S) влияние терапии Зокором или Зокором Форте на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивали у 4444 больных с ИБС и исходным уровнем общего ХС в крови 212–309 мг/дл (5,5–8 ммоль/л). В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлено, что применение Зокора или Зокора Форте снижало риск общей смертности на 30%, смертности, обусловленной ИБС, — на 42%, частоту случаев нефатального диагностированного инфаркта миокарда — на 37%. Зокор и Зокор Форте также снижали риск необходимости проведения операции по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюмбальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск развития основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, Зокор и Зокор Форте значительно (на 28%) снижали риск развития фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и транзиторных нарушений мозгового кровообращения).
В ходе 5-летнего многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Защиты Сердца (Heart Protection Study — HPS) эффективность терапии Зокором и Зокором Форте продемонстрирована у 20 536 пациентов с наличием гиперлипидемии или без нее, которые находятся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта или других сосудистых заболеваний. До начала терапии у 33% пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП 116–135 мг/дл и у 42% — уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл. В данном исследовании применение Зокора либо Зокора Форте в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо снижало общую смертность на 13%, риск смертности, обусловленной ИБС, — на 18%, риск развития основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, обусловленная ИБС) — на 27%, риск возникновения необходимости оперативных вмешательств для восстановления коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюмбальная коронарная ангиопластика) — на 30%, риск возникновения необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации — на 16%, риск развития инсульта — на 25%.
Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и некоронарных сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с наличием ИБС или без нее, включая больных с сахарным диабетом, заболеванием периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У больных сахарным диабетом прием Зокора или Зокора Форте снижал риск развития сосудистых осложнений на 21%, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и развитие трофических язв. В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании при участии 404 пациентов Зокор и Зокор Форте по данным коронарной ангиографии уменьшали прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, в то время как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий.
Анализ подгрупп из двух исследований, в которые были включены 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что у пациентов в группах Зокора и Зокора Форте, которые принимали в дозе 20–80 мг/сут, уровень триглицеридов в плазме крови снижался на 21–39% (в группе плацебо — на 11–13%), уровень ХС ЛПНП — на 23–35% (в группе плацебо — на 1–3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26–43% (в группе плацебо — на 1–3%), а уровень ХС ЛПВП повышался на 9–14% (в группе плацебо — на 3%).
У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) при применении Зокора или Зокора Форте в дозе 80 мг/сут снижался уровень ХС ЛПНП, включая ХС ЛПНП, на 51% (в группе плацебо — на 8%), а уровень ХС ЛПОНП и ЛПНП — на 60% (в группе плацебо — на 4%).
Фармакокинетика
Метаболизм. Основными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6-гидрокси, 6-гидроксиметил и 6-эксометилен-производные. Максимальная концентрация метаболитов симвастатина в плазме крови достигается в течение 1,3–2,4 ч после однократного приема. Есть данные о достижении максимальной концентрации симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленное снижение через 12 ч приблизительно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5–80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUС активных метаболитов в системном кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизируется, превращаясь в бета-гидроксикислоту (L-654,969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови определяют метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов бета-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.
Всасыванию подвергается около 85% перорально принятой дозы симвастатина.
Распределение. После приема внутрь в печени определяют более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Концентрация активной формы симвастатина (L-654,969) в системном кровотоке составляет?5% от перорально принятой дозы; 95% этого количества находится в связанном с белками состоянии. В результате активного метаболизма симвастатина в печени (у мужчин — более 60%) определяется его низкий уровень в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через ГЭБ и гематоплацентарный барьер не изучены.
Выведение. При первичном прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующей экскрецией препарата и его метаболитов в желчь. В ходе исследования 100 мг препарата назначали в капсулах (5 капсул по 20 мг), меченный С14 симвастатин накапливался в крови, моче и кале. Около 60% меченого препарата выявлено в каловых массах и около 13% — в моче. Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5; 10; 20; 60; 90 и 120 мг.
Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) непосредственно после приема симвастатина не нарушал фармакокинетический профиль препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и продолжительном лечении симвастатином демонстрируют, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. Максимальная концентрация ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1,3–2,4 ч после приема препарата. В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Дозировка
Зокор
Суточная доза составляет 5–80 мг, принимают 1 раз в сутки вечером.
Зокор Форте
Суточная доза составляет 10–80 мг, принимают 1 раз в сутки вечером.
При подборе дозы Зокора или Зокора Форте титрование следует производить с временным интервалом не менее 4 нед, до достижения максимальной суточной дозы — 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки вечером.
Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС
Стандартная начальная доза Зокора и Зокора Форте для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) у больных сахарным диабетом, пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациентов с заболеванием периферических сосудов, а также пациентов с ИБС составляет 40 мг в сутки 1 раз вечером. Медикаментозную терапию можно начать с применения диеты и лечебной физкультуры.
Пациенты с гиперхолестеринемией (не входящие в категории риска)
До начала медикаментозного лечения Зокором или Зокором Форте пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна длиться в течение всего курса лечения.
Начальная доза обычно составляет 20 мг/сут 1 раз вечером. У пациентов, которым необходимо значительное снижение уровня ЛПНП (более чем на 45%), начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Начальная доза Зокора или Зокора Форте у пациентов с легкой или умеренной гиперхолестеринемией — 10 мг/сут. В случае необходимости коррекцию дозы осуществляют, как описано выше (см. ПРИМЕНЕНИЕ у пациентов с ИБС).
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендуемая доза Зокора или Зокора Форте пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг/сут 1 раз вечером или 80 мг/сут, разделенные на 3 приема: 20 мг — утром, 20 мг — днем и 40 мг — вечером. Таким пациентам Зокор или Зокор Форте назначают как дополнение к другим методам гиполипидемической терапии (плазмаферез ЛПНП) или без них, если проведение этих методов лечения невозможно.
Сопутствующая терапия
Зокор и Зокор Форте эффективны как в качестве монотерапии, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот.
Для пациентов, которые принимают циклоспорин, гемфиброзил или другие фибраты, или липидоснижающие дозы (?1 г/сутки) ниацина с Зокором и Зокором Форте, максимальная рекомендованная доза препарата составляет 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Зокор и Зокор Форте принимают амиодарон или верапамил, суточная доза препарата не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование при почечной недостаточности
Поскольку Зокор и Зокор Форте выделяются почками в небольшом количестве, нет необходимости в снижении дозы препарата у больных с умеренной ХПН. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ?30 мл/мин), следует рассмотреть вопрос назначения препарата в дозе, которая превышает 10 мг/сут. Если такая дозировка считается необходимой, следует назначать ее с осторожностью.
Дозирование у пациентов детского возраста (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Начальная рекомендованная доза обычно составляет 10 мг/сут вечером.
Рекомендованные дозы — 10–40 мг/сут; максимальная рекомендованная доза — 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с назначенным лечением.
Передозировка
известно несколько случаев передозировки препарата, при этом у больных отсутствовали специфические симптомы и осложнения.
Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. В случае передозировки следует проводить общепринятые мероприятия.
Лекарственное взаимодействие
симвастатин метаболизируется цитохромом CYP3A4, однако не оказывает ингибирующего влияния на этот фермент, поэтому считается, что симвастатин не меняет концентрацию веществ, которые метаболизируются при участии цитохрома.
Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 повышают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К таким препаратам относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин или даназол. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.
Другие гиполипидемические препараты, которые могут обусловить развитие миопатии
Риск миопатии повышается при сочетанном применении с гиполипидемическими средствами, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A4, но способны вызвать миопатию при монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином риск развития миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым из препаратов в отдельности), особенно при приеме с высокими дозами симвастатина, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозе ?1 г/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Амиодарон и верапамил: риск развития миопатии повышается при сочетанном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дилтиазем: риск развития миопатии незначительно возрастает у пациентов, которые принимают дилтиазем с симвастатином в дозе 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фузидиновая кислота: при одновременном приеме с симвастатином риск миопатии у пациентов возрастает (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие лекарственные взаимодействия
Производные кумарина
Симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки незначительно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время (международное нормализированное отношение — МНО) возрастает у здоровых добровольцев от 1,7 до 1,8; у пациентов с гиперхолестеринемией — от 2,6 до 3,4. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или МНО следует определять до начала терапии симвастатином, а также очень часто в начале лечения. Как только достигается стабильный уровень показателей протромбинового времени или МНО, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, которые рекомендуются пациентам, получающим терапию антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или МНО по вышеуказанной схеме. Терапия симвастатином не приводит к изменениям протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.
Другие виды взаимодействия
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3A4.
Повышение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в сутки является максимальным, составляет около 13% и не имеет клинического значения. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в сутки) при приеме симвастатина значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим следует избегать употребления большого количества сока грейпфрута (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные действия
В целом Зокор и Зокор Форте переносится хорошо. Во время контролируемых клинических исследований, которые проводили до выведения препарата на рынок, более чем в 1% случаев отмечали следующие побочные действия, которые рассматривались исследователями как таковые, что возможно, вероятно или точно были связаны с применением препарата: боль в животе, запор, вздутие живота. Другими побочными действиями, которые отмечали у 0,5–0,9% больных были астения и головная боль. Миопатия наблюдалась редко.
Во время проведения неконтролируемых клинических исследований и постмаркетинговых исследований отмечены такие дополнительные побочные действия: тошнота, диарея, кожная сыпь, диспепсия, зуд, алопеция, головокружение, судороги, миалгия, панкреатит, парестезии, периферическая нейропатия, нарушение памяти, бессонница, рвота и анемия. Изредка отмечали рабдомиолиз и гепатит/желтуху, очень редко — печеночную недостаточность.
Также редко выявляли синдром повышенной чувствительности к препарату, проявляющийся следующими нарушениями: ангионевротический отек, синдром, схожий с волчанкой, ревматоидная полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к лицу, одышка и общее недомогание.
Влияние препарата на результаты лабораторных исследований. Редко сообщалось о значительном и стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз. Отмечено повышение концентрации ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонение показателей функции печени в общем были незначительными и кратковременными. Имеются данные о повышении уровня КФК скелетно-мышечного происхождения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Условия и сроки хранения
при температуре ниже 30 °C.
Показания
Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС
Зокор и Зокор Форте применяют у пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например у больных сахарным диабетом, пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или ИБС.
Зокор и Зокор Форте способствует:
• снижению риска основных сосудистых событий (суммарного количества случаев, которые включают нефатальный инфаркт миокарда, коронарную смертность, инсульт или необходимость выполнения операции реваскуляризации) и уменьшению необходимости выполнения процедур реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов;
• снижению риска основных коронарных событий (суммарного количества случаев, включающих нефатальный инфаркт миокарда или коронарную смертность) и уменьшению необходимости выполнения процедур коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюмбальную коронарную ангиопластику);
• снижению риска развития инсульта;
• снижению риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС, а также уменьшению частоты госпитализации вследствие стенокардии.
Пациенты с гиперхолестеринемией
Зокор и Зокор Форте используют как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В, а также для повышения ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия типа IIа по классификации Фредриксона), или смешанную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия типа IIb по классификации Фредриксона), когда применение одной только диеты и других немедикаментозных методов лечения недостаточно.
Таким образом, Зокор и Зокор Форте снижают соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП;
• для лечения больных с гиперлипидемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• для лечения больных с первичной дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона);
• как дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В.
Дети с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Зокор и Зокор Форте применяют как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и аполипопротеина В у подростков (мальчиков и девочек) в возрасте 10–17 лет (девушкам назначают только при наличии менструаций не менее 1 года) с гетерозиготной семейной гиперлипидемией.
Противопоказания
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз в плазме крови;
• период беременности и кормления грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Особые указания
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин и другие ингибиторы ГMГ-КoA-редуктазы иногда вызывают миопатию, которая проявляется миалгией, болезненностью мышц или общей слабостью, ассоциированными со значительным повышением уровня КФК, более чем в 10 раз превышающего верхнюю границы нормы (ULN). Миопатия может проявляться в виде рабдомиолиза, который иногда сопровождается ОПН, обусловленной миоглобинурией. Риск развития миопатии возрастает при высоких уровнях активности ингибиторов ГMГ-КoA-редуктазы в плазме крови.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином возрастает при сопутствующем приеме следующих препаратов:
Сильные ингибиторы CYP3А4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Нет доказательств того, что при одновременном назначении симвастатина и фибрата риск развития миопатии превышает суммарный риск при назначении каждого из этих препаратов в отдельности.
Циклоспорин или даназол в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Амиодарон или верапамил в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При проведении клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, которые одновременно принимали симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон.
Дилтиазем. У пациентов, которые одновременно принимают дилтиазем и симвастатин в дозе 80 мг/сут, риск развития миопатии возрастает и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, которые принимают дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут, аналогичен риску при изолированном приеме симвастатина в дозе 40 мг/ сут (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Ниацин (в дозе ?1 г/сут).
Фузидиновая кислота: у пациентов, принимающих фузидиновую кислоту одновременно с симвастатином, повышенный риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Так же, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В клинических исследованиях у пациентов, не принимавших сопутствующей терапии, частота развития миопатии/рабдомиолиза составляла: у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, — около 0,02%; в дозе 40 мг/сут, — 0,08%; в дозе 80 мг/сут, — 0,53%.
Снижение риска развития миопатии/рабдомиолиза:
1. Следует избегать одновременного приема симвастатина с такими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами отменить невозможно, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Одновременное применение каждого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 следует избегать, за исключением тех случаев, когда польза комбинированной терапии превышает вероятный риск.
2. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, одновременно принимающих циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (?1 г/сут). Следует избегать комбинированного назначения симвастатина с данными препаратами, если преимущества влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственной комбинации. Добавление фибратов или ниацина к терапии симвастатином, как правило, обеспечивает дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительным снижением уровня ТГ и повышением концентрации ЛПВП.
3. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил, не должна превышать 20 мг/сут. Применение симвастатина в дозе более 20 мг/сут с амиодароном или верапамилом не рекомендуется, если только преимущество от применения такой комбинации не превышает потенциальный риск развития миопатии.
4. Пациенты, которые принимают фузидиновую кислоту одновременно с симвастатином, должны находиться под постоянным контролем. Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения симвастатином во время приема фузидиновой кислоты.
5. Пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также при необходимости повышения дозы препарата, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения любой боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапию симвастатином необходимо немедленно прекратить при диагностированной миопатии или подозрении на нее. Наличие перечисленных выше симптомов и/или более чем 10-кратное повышение уровня КФК по сравнению с верхней границей нормы рассматриваются как наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии исчезают, а уровень КФК снижается. В начале лечения симвастатином или при повышении доз препарата целесообразно периодически проводить определение уровня КФК в плазме крови, однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.
6. У многих пациентов, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, отмечали отягощенный анамнез, в том числе почечную недостаточность, как правило, развившуюся в результате длительно текущего сахарного диабета. Данные пациенты требуют строгого контроля. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до проведения обширных оперативных вмешательств, а также в послеоперационный период.
Влияние на печень
В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, которые принимали симвастатин, определяли стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). При отмене препарата активность трансаминаз постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой. Данные реакции не связаны с гиперчувствительностью. У некоторых пациентов отмечали нарушение функции печени до начала лечения симвастатином и/или при злоупотреблении алкоголем.
До начала лечения, а в последующем основываясь на клинических показателях, всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повышение дозы симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования дозы, через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) на протяжении всего первого года лечения. Следует обращать особое внимание на пациентов с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, у этих пациентов контроль функции печени должен осуществляться в дальнейшем чаще. В таких случаях, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при повышении его в 3 раза относительно верхней границы нормы, препарат следует отменить. У некоторых пациентов сразу же после начала лечения симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза от границы нормы) повышение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения часто имели проходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали прекращения терапии.
Офтальмологическое обследование
При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не подтверждают отрицательного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста
Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте старше 65 лет, принимавших его во время контролируемых клинических испытаний, которая оценивалась по снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП, оказалась такой же, как и для популяции в целом. Повышения частоты побочных эффектов, изменений лабораторных показателей не отмечено.
Поскольку препарат содержит лактозу, это необходимо учитывать при приеме больными с наследственной непереносимостью лактозы.
Период беременности и кормления грудью.Зокор и Зокор Форте противопоказаны в период беременности. Атеросклероз является хроническим процессом и прекращение приема гиполипидемических средств на весь период беременности не должно существенно влиять на результат длительной терапии первичной гиперхолестеринемии. Более того, ХС и другие продукты цикла его биосинтеза являются необходимыми составляющими для развития плода, в том числе синтеза стероидов и клеточных мембран. Поскольку ингибиторы редуктазы ГМК-КоА, такие как Зокор и Зокор Форте, могут снижать синтез ХС и, возможно, других продуктов цикла биосинтеза ХС, назначение Зокора и Зокора Форте может оказать отрицательное воздействие на плод.
Имеются некоторые данные о врожденных аномалиях у новорожденных, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы ГMГ-КoA-редуктазы. Поэтому Зокор и Зокор Форте противопоказано назначать в период беременности, при планировании беременности либо подозрении на беременность. Прием Зокора и Зокора Форте следует прекратить на весь период беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено ее отсутствие (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не известно, проникает ли симвастатин и его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество препаратов подвергается экскреции в материнское молоко, а также в связи с большим риском возникновения побочных действий, женщины, принимающие Зокор и Зокор Форте, должны отказаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети.Безопасность и эффективность симвастатина у подростков в возрасте 10–17 лет (мальчиков и девочек при наличии менструаций не менее 1 года) с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был аналогичен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Прием препарата в дозе 40 мг в данной группе пациентов не исследовали.
В исследовании не зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на длительность менструального цикла у девочек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При применении симвастатина необходимо проинформировать девушек о методах контрацепции.
Применение симвастатина не исследовали у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у девочек до наступления менструаций.
Данных о влиянии на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами нет.
