• табл. п/о кишечно-раств. 20 мг, № 14
• Эзомепразол 20 мг
№ UA/9918/01/01 от 07.08.2009 до 07.08.2014
• табл. п/о кишечно-раств. 40 мг, № 14
• Эзомепразол 40 мг
№ UA/9918/01/02 от 07.08.2009 до 07.08.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Эзомепразол является S-изомером омепразола, который снижает секрецию желудочного сока благодаря специфически направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором протонного насоса в париетальной клетке. R- и S-изомеры омепразола имеют одинаковую фармакодинамическую активность.
Эзомепразол является слабой основой, он концентрируется и переходит в активную форму в высококислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где он ингибирует фермент Н+/К+-АТФазу — протонного насоса, а также подавляет базальную и стимулированную секрецию кислоты.
Влияние на секрецию желудочного сока
После перорального приема 20 и 40 мг эзомепразола действие наступает в течение 1 ч. После повторного приема 20 мг эзомепразола 1 раз в сутки в течение 5 дней средний пик выбросов кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% при определении этого показателя через 6–7 ч после приема дозы на 5-й день.
Через 5 дней приема эзомепразола по 20 и 40 мг перорально уровень рН желудка был 4 в среднем в течение 13 и 17 ч соответственно и больше 24 ч — у пациентов с симптоматическим рефлюкс-эзофагитом. Часть пациентов, у которых уровень рН желудка был 4 в течение 8; 12 и 16 ч соответственно, после приема 20 мг эзомепразола составлял 76; 54 и 24%. Соответствующие пропорции для эзомепразола 40 мг составляли 97; 92 и 56%.
Терапевтические эффекты угнетения секреции кислоты
Лечение рефлюкс-эзофагита эзомепразолом 40 мг было успешным приблизительно у 70% больных после 4 нед терапии и у 93% — после 8 нед лечения.
Применение эзомепразола 20 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед вместе с соответствующими антибиотиками приводило к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% больных. После такого лечения в течение 1 нед не было необходимости в проведении последующей монотерапии антисекреторными препаратами для успешного заживления язвы и устранения симптомов неусложненной язвы двенадцатиперстной кишки.
Другие эффекты, связанные с угнетением секреции кuслоты
В период применения антисекреторных препаратов концентрация гастрина в плазме крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты.
Увеличение количества ЕСL-клеток связано, возможно, с повышением уровня гастрина в плазме крови, что наблюдалось у некоторых пациентов при длительном применении эзомепразола.
Получены сообщения о нескольких случаях повышения частоты возникновения гранулярных кист в желудке при длительном применении антисекреторных препаратов. Эти явления являются физиологическим следствием длительного угнетения секреции кислоты и имеют доброкачественный и обратимый характер.
Эзомепразол был эффективнее по сравнению с ранитидином при лечении язвы желудка у пациентов, которые лечились НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Эзомепразол был эффективен при профилактике язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, применявших НПВП (у пациентов в возрасте 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе).
Фармакокинетuка. Эзомепразол является кислотолабильным и применяется перорально в форме гранул в кишечно-растворимой оболочке. Конверсия в R-изомер in vivo является незначительной.
Абсорбция эзомепразола происходит быстро, Сmax в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64% после однократной дозы 40 мг и повышается до 89% после повторного приема 1 раз в сутки. 20 мг эзомепразола соответствует значение 50 и 68%. Объем распределения у здоровых добровольцев в равновесном состоянии — 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97% связывается с протеинами плазмы крови.
Прием пищи замедляет и снижает абсорбцию эзомепразола, однако это не оказывает влияния на эффект эзомепразола относительно кислотности в полости желудка.
Метаболизм и выведение
Эзомепразол полностью метаболизируется с помощью цитохромной системы Р450 (СYР). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного СYP 2C19, отвечающего за образование гидрокси- и дезметилметаболитов эзомепразола. Другая часть зависит от второй специфической изоформы, СYP 3A4, отвечающей за образование эзомепразолсульфона — основного метаболита в плазме крови.
Нижеприведенные параметры главным образом отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом СYP 2C19 (экстенсивных метаболизаторов).
Общий клиренс плазмы крови составляет около 17 л/ч после однократной дозы и около 9 л/ч — после повторного приема. T? из плазмы крови составляет около 1,3 ч после повторного приема дозы 1 раз в сутки. Фармакокинетику эзомепразола изучали в дозах до 40 мг 2 раза в сутки. AUC увеличивается при повторном приеме эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и вызывает больше, чем дозопропорциональное увеличение AUC, после повторного приема. Эта зависимость от времени и дозирования объясняется снижением метаболизма первого прохождения и системным клиренсом, связанным с угнетением фермента СYP 2C19 эзомепразолом и/или его сульфметаболитом. Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови между дозами без тенденции к кумуляции при приеме препарата 1 раз в сутки.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Около 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в форме метаболитов с мочой, другая часть — с калом. Менее 1% исходного лекарственного вещества определяется в моче.
Особые категории больных
Приблизительно 2,9±1,5% группы пациентов имеют недостаточность фермента СYP 2C19 (их называют слабыми метаболизаторами). У этих лиц метаболизм эзомепразола соответственно в основном осуществляется СYP 3A4. После повторного приема 1 раз в сутки 40 мг эзомепразола среднее значение AUC в слабых метаболизаторов приблизительно на 100% выше, чем у лиц с нормальным функционированием фермента СYP 2C19 (экстенсивных метаболизаторов). Средняя Сmax в плазме крови повышается приблизительно на 60%. Эти результаты не имеют никакого влияния на дозирование эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пациентов пожилого возраста (71–80 лет).
После разовой дозы эзомепразола 40 мг среднее значение AUC у женщин на 30% выше, по сравнению с мужчинами. Никакой разницы по принадлежности к полу не наблюдалось при повторном приеме препарата 1 раз в сутки. Эти результаты не влияют на дозирование эзомепразола.
Пациенты с нарушением функций печени
Метаболизм эзомепразола у пациентов со слабой и умеренной дисфункцией печени может быть нарушенным. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, которая приводит к увеличению площади, ограниченной кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, в 2 раза. Таким образом, максимальная доза для пациентов с серьезными нарушениями функции печени составляет 20 мг. Эзомепразол и его метаболиты не имеют тенденции к кумуляции во время приема препарата 1 раз в сутки.
Исследований у больных с нарушенной функцией почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, а не основного исходящего соединения, изменений в метаболизме у больных с нарушением функции почек не ожидается.
Дети
Дети в возрасте 12–18 лет: после многократного применения 20 и 40 мг эзомепразола общее влияние и время достижения Сmax препарата в плазме крови у детей в возрасте 12–18 лет было таким же, как у взрослых.
Дозировка
таблетку следует глотать целой, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.
Пептическая язва желудка — по 20 мг 2 раза в сутки 2–6 нед.
Пептическая язва двенадцатиперстной кишки — по 20 мг 2 раза в сутки 2–4 нед.
ГЭРБ — по 20 мг 2 раза в сутки 4–8 нед; поддерживающая терапия при ГЭРБ — по 20 мг 1 раз в сутки до 12 мес.
Для эрадикации Helicobacter pylori — по 20 мг 2 раза в сутки (в комбинации с антибактериальными средствами: амоксициллином, кларитромицином, тетрациклином, фуразолидоном, метронидазолом, препаратами солей висмута) в течение 7 дней.
Хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения — по 20–40 мг/сут 2–3 нед.
Неязвенная диспепсия — по 20–40 мг/сут 2–3 нед.
Синдром Золлингера — Эллисона — начальная доза препарата составляет 60 мг/сут, при необходимости дозу повышают; подбор дозы определяется индивидуально.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Из-за отсутствия опыта применения Эзокcиyма для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью таким больным препарат следует назначать с осторожностью.
Нарушение функции печени
Не нуждаются в коррекции дозы пациенты со слабым и умеренным нарушением функции печени.
Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная доза Эзокcиyма не должна превышать 20 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Передозировка
данные относительно передозировки ограничены. Симптомы со стороны ЖКТ и слабость описаны после приема 280 мг эзомепразола. Разовая доза эзомепразола 80 мг не вызывает тяжелых побочных эффектов. Специфический антидот неизвестен.
Эзомепразол в значительной мере связывается с протеинами плазмы крови и поэтому не диализируется. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим, следует проводить поддерживающие меры.
Лекарственное взаимодействие
Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств. Сниженная кислотность желудочного сока при применении эзомепразола может увеличить или уменьшить абсорбцию лекарственных веществ, если их абсорбция зависит от кислотности желудочного сока. Как и при применении других ингибиторов секреции кислоты или антацидов, лечение эзомепразолом приводит к уменьшению абсорбции кетоконазола и итраконазола во время лечения эзомепразолом.
Эзомепразол ингибирует СYP 2C19 — основной фермент, который метаболизирует эзомепразол. Поэтому при применении эзомепразола в комбинации с препаратами, которые метаболизируются СYP 2C19 (такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), концентрация этих препаратов в плазме крови может быть повышена, поэтому необходимо снижение их дозы. Это обстоятельство следует учитывать, особенно при назначении эзомепразола по потребности.
Одновременное применение 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса СYP 2C19 субстрата диазепама на 45%. Одновременное применение 40 мг эзомепразола приводит к повышению уровня фенитоина в плазме крови на 13% у больных эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при назначении или отмене терапии эзомепразолом. В клинических исследованиях применение 40 мг эзомепразола пациентами, параллельно принимавшими варфарин, показало, что время коагуляции было в пределах нормы.
Однако после широкого внедрения препарата в медицинскую практику было несколько сообщений о клинически значимом увеличении времени коагуляции, поэтому при одновременном применении эзомепразола и варфарина (или других кумариновых производных) следует контролировать показатели коагуляции.
У здоровых добровольцев одновременное применение 40 мг эзомепразола с цизапридом приводило к увеличению AUC на 32% и увеличению T? на 31%, но не происходило заметного увеличения Сmax цизаприда в плазме крови. Умеренное увеличение интервала Q–T наблюдалось после приема только цизаприда, которое в дальнейшем не увеличивалось при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.
Применение эзомепразола (40 мг 1 раз в сутки) сочетанно с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев вызывало существенное ослабление действия атазанавира (приблизительно 75% уменьшение AUC, Сmах, Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния эзомепразола на эффективность атазанавира. Ингибиторы протонного насоса, включая эзомепразол, не следует принимать сочетанно с атазанавиром.
Эзомепразол не продемонстрировал клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина. При одновременном кратковременном применении эзомепразола и напроксена или рофекоксиба клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не отмечалось.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола. Эзомепразол метаболизируется СYP 2C19 и СYP 3A4. Одновременное применение эзомепразола и ингибитора СYP 3A4 кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) приводило к увеличению экспозиции эзомепразола в 2 раза.
Побочные действия
во время клинических исследований и после внедрения эзомепразола в широкую медицинскую практику сообщалось о следующих побочных эффектах; дозозависимых эффектов не выявлено. Побочные явления классифицировались в зависимости от частоты возникновения: часто (1/100, ?1/10); нечасто (1/1 000, ?1/100); редко (1/10 000, ?1/1 000) и очень редко (?1/10 000).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
Редко: лейкопения, тромбоцитопения. Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактический шок.
Нарушения метаболизма
Нечасто: периферические отеки. Редко: гипонатриемия.
Психические расстройства
Нечасто: бессонница. Редко: возбуждение, депрессия, спутывание сознания.
Очень редко: агрессия, галлюцинации.
Со стороны ЦНС
Часто: головная боль. Нечасто: слабость, парестезия, сонливость, головокружение. Редко: нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения.
Со стороны дыхательной системы
Редко: бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ
Часто: боль в животе, запоры, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота. Нечасто: сухость во рту. Редко: стоматит, кандидоз ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов. Редко: гепатит с (без) желтухой. Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеванием печени.
Со стороны кожи и мягких тканей
Нечасто: дерматит, зуд, сыпь. Редко: аллопеция, фоточувствительность. Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Редко: артралгия, миалгия. Очень редко: мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Очень редко: интерстициальный нефрит.
Нарушения репродуктивной системы
Очень редко: гинекомастия.
Общие нарушения
Редко: слабость, усиление потовыделения.
Условия и сроки хранения
хранить при температуре не выше 25 °С.
Показания
• пептическая язва желудка;
• пептическая язва двенадцатиперстной кишки;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• для эрадикации Helicobacter pylori (в комбинации с антибактериальными средствами);
• хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения;
• неязвенная диспепсия;
• синдром Золлингера — Эллисона.
Противопоказания
известна повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или другим компонентам препарата.
Детский возраст до 12 лет.
Эзоксиyм, как и другие ингибиторы протонного насоса, не следует применять сочетанно с атазанавиром.
Особые указания
при наличии сигнальных симптомов (например выраженное уменьшение массы тела, тошнота, дисфагия, гематемезис или мелена) и в случаях, когда язва желудка подозревается или имеется, следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку применение Эзоксиума может маскировать симптомы и отсрочить правильную диагностику.
Пациенты, принимающие препарат в течение длительного времени (особенно лица, принимающие его больше года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.
Пациенты, принимающие препарат непостоянно, должны информировать врача в случае изменения характера симптомов. При назначении эзомепразола необходимо принимать во внимание его взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые могут влиять на концентрацию эзомепразола в плазме крови. При применении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов тройной терапии.
Кларитромицин является мощным ингибитором СYP 3A4; необходимо учитывать его противопоказания и взаимодействие (если применяется тройная терапия у пациентов, принимающих одновременно с эзомепразолом другие лекарственные средства, которые метаболизируются СYP 3A4, такие как цизаприд).
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинические данные относительно применения эзомепразола для лечения в период беременности ограничены. Хотя опыты на животных не показали прямого или опосредованного отрицательного влияния на развитие эмбриона/плода, следует с осторожностью назначать препарат беременным.
Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Не проведено исследований по применению у женщин в период кормления грудью. Поэтому Эзоксиyм не следует применять в период кормления грудью.
Дети. Препарат не назначают детям в возрасте до 12 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет.
