Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о комби-уп., № 6, № 42
• Комбинированный набор для перорального применения № 42 (6х7) включает: таблетки, покрытые оболочкой, кишечно-растворимые, содержащие 20 мг эзомепразола магния тригидрата в пересчете на эзомепразол, № 2; + таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 500 мг кларитромицина, № 2; + таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 1 г амоксициллина, № 2 в стрипах, № 7.
№ UA/9707/01/01 от 07.08.2009 до 07.08.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Эзомепразол является S-изомером омепразола, который снижает секрецию желудочного сока благодаря специфически направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором протонного насоса в париетальной клетке. R- и S-изомеры омепразола имеют одинаковую фармакодинамическую активность.
Эзомепразол является слабым основанием, он концентрируется и переходит в активную форму в высококислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где он ингибирует фермент Н+/К+-АТФазу — протонного насоса, а также подавляет базальную и стимулированную секрецию кислоты.
Применение эзомепразола 20 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед сочетанно с соответствующими антибиотиками приводило к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% больных. После такого лечения в течение 1 нед не было необходимости в проведении последующей монотерапии антисекреторными препаратами для успешного заживления пептической язвы и устранения симптомов неосложненной пептической язвы двенадцатиперстной кишки.
Кларитромицин — это антибиотик группы макролидов, обладающий антибактериальной активностью против многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая H. pylori. Кларитромицин оказывает антибактериальное действие путем угнетения синтеза белка, связываясь с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИK90) кларитромицина и его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина относительно H. pylori составляет 0,06 мкг/мл.
Амоксициллин — полусинтетический аминопенициллиновый антибиотик широкого спектра действия. Фармакологическое действие амоксициллина — антибактериальное (бактерицидное). Он ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис микроорганизмов. Активен по отношению к Н. pylori. Амоксициллин-резистентных штаммов Н. pylori не выявлено.
Фармакокинетика
Эзомепразол является кислотолабильным и применяется перорально в форме гранул в кишечно-растворимой оболочке. Конверсия в R-изомер in vivo является незначительной. Абсорбция эзомепразола происходит быстро, Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после приема дозы. Полная биодоступность составляет 50% после однократной дозы 20 мг и возрастает до 68% после повторного приема 1 раз в сутки. Связывание с белками плазмы крови — не менее 97%. Средний объем распределения — 0,22 л/кг массы тела.
Прием еды одновременно замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке, однако не осуществляет значительного влияния на эффект препарата по отношению к внутрижелудочной кислотности.
Эзомепразол полностью метаболизируется с помощью цитохромной системы Р450 (СYР). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного СYP 2C19, ответственного за образование гидрокси- и дезметилметаболитов эзомепразола. Другая часть зависит от второй специфической изоформы СYP 3А4, ответственной за образование эзомепразолсульфона — основного метаболита в плазме крови.
У пациентов с активным метаболизмом полный клиренс составляет приблизительно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч — после многократного приема. AUC возрастает при многократном приеме. Этот рост является дозозависимым и приводит к нелинейной зависимости AUC от дозы при многократном приеме препарата. Такая часовая и дозовая зависимость является следствием снижения метаболизма при первом прохождении через печень, а также снижением системного клиренса, вызванного, вероятно, тем, что эзомепразол и/или его содержащий сульфат метаболит ингибируют фермент CYP 2С19.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Около 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в форме метаболитов с мочой, другие — с калом. Менее 1% исходного лекарственного вещества определяется в моче.
Кларитромицин при приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Прием пищи замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. После однократного приема регистрируются 2 пика сывороточной концентрации. Второй пик определяется способностью препарата концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым высвобождением.
В плазме крови связывается с сывороточными белками (80%). Приблизительно 20% принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса Р450. Проникает в слизистую оболочку желудка. T? при приеме дозы 500 мг составляет 7–9 ч.
Выводится с мочой в неизмененном виде до 30%, остальное — в виде метаболитов.
Амоксициллин при приеме внутрь почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Стабильный в кислой среде, биодоступность амоксициллина не зависит от приема пищи. Сmax достигается через 1–2 ч. Связывание с белками плазмы крови — около 17%. Легко проходит гистогематические барьеры, кроме неизмененного ГЭБ, и проникает в большинство тканей и органов; накапливается в терапевтических концентрациях в перитонеальной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, плевральном выпоте, легких, слизистой оболочке кишечника, женских половых органах, жидкости среднего уха, желчном пузыре и желчи (при нормальной функции печени), тканях плода. T? составляет 1–2 ч.
При нарушении функции почек T? увеличивается до 12,6 ч, в зависимости от клиренса креатинина. Частично метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. 50–70% выделяется почками в неизмененном виде путем канальцевой экскреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), 10–20% — печенью. В небольшом количестве проникает в грудное молоко.
Дозировка
взрослым — набор по 1 таблетке эзомепразола, кларитромицина, амоксициллина утром и вечером до еды, ежедневно. Длительность лечения — 7 сут.
Таблетки следует глотать целыми, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.
Передозировка
Передозировка эзомепразола
Данные относительно передозировки ограничены. Симптомы со стороны органов ЖКТ и слабость описаны после приема 280 мг эзомепразола. Разовая доза эзомепразола 80 мг не обусловливает тяжелых побочных эффектов. Специфический антидот неизвестен.
Эзомепразол в значительной степени связывается с протеинами плазмы крови и поэтому диализ является малоэффективным. В случаях передозировки лечение должно быть симптоматическим, следует проводить поддерживающие меры.
Передозировка кларитромицина. Симптомы: возможны реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея). Необходимо немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение. Гемодиализ и диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в крови.
Передозировка амоксициллина. Симптомы: тошнота, рвота, диарея и, как следствие, нарушение водно-электролитного баланса.
Лечение: промывание желудка, применение активированного угля, солевых слабительных средств, коррекция водно-электролитного баланса, проведение гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие
снижение кислотности желудочного сока при применении эзомепразола может увеличить или уменьшить абсорбцию лекарственных веществ, если их абсорбция зависит от рН желудка. Как и при применении других ингибиторов секреции кислоты или антацидов, лечение эзомепразолом приводит к снижению абсорбции кетоконазола и итраконазола во время лечения эзомепразолом.
Эзомепразол ингибирует СYP 2C19 — основной фермент, который метаболизирует эзомепразол.
Поэтому при применении эзомепразола в комбинации с препаратами, которые метаболизируются СYP 2C19 (такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), концентрация этих препаратов в плазме крови может быть повышена, поэтому может быть необходимым снижение их дозы.
Эзомепразол не продемонстрировал клинически существенного влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина. При сочетанном кратковременном применении эзомепразола и напроксена или рофекоксиба клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не отмечалось.
Усиливает действие кумаринов и дифенина, не меняет — НПВП. Повышает (взаимно) концентрацию в крови кларитромицина. Может повышать лейкопеническое и тромбоцитопеническое действие препаратов, угнетающих кроветворение.
Одновременное применение кларитромицина и теофиллина может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Сочетанное применение кларитромицина и терфенадина, дизопирамида, астемизола, цизаприда, пимозида повышает концентрацию последних в плазме крови, что может привести к пролонгации интервала Q–T и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии по типу torsade de pointes.
Одновременное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин, может потенцировать активность последних. Сочетанное применение кларитромицина и карбамазепина, астемизола, цилостазола, цизаприда, ловастатина, рифабутина, циклоспорина, фенитоина, колхицина, вальпроата, дигоксина может привести к повышению концентрации указанных препаратов в плазме крови.
Кларитромицин повышает концентрацию в крови препаратов, которые метаболизируются в печени при участии ферментов цитохрома Р450: варфарина и других непрямых коагулянтов, карбамазепина, теофиллина, астемизола, цизаприда, триазолама, мидазолама, циклоспорина, дигоксина, алкалоидов спорыньи, снижает абсорбцию зидовудина.
Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Амоксициллин снижает эффект пероральных контрацептивных препаратов, содержащих эстроген, снижает клиренс и повышает токсичность метотрексата. Усиливает всасывание дигоксина.
Замедляют экскрецию пробенецид, сульфинпиразон, ацетилсалициловая кислота, индометацин, оксифенбутазон, фенилбутазон и другие препараты, подавляющие тубулярную секрецию.
Антибактериальная активность снижается бактериостатическими химиотерапевтическими средствами и антацидами, повышается — аминогликозидами и метронидазолом.
Побочные действия
Таблетки эзомепразола магния тригидрата
Во время клинических исследований и после внедрения эзомепразола в широкую медицинскую практику сообщалось о нижеуказанных побочных эффектах. Не выявлено дозозависимых эффектов. Побочные явления классифицировались в зависимости от частоты возникновения: часто (1/100, ?1/10); нечасто (1/1000, ?1/100); редко (1/10 000, ?1/1000) и очень редко (?1/10 000).
Психические расстройства: нечасто — бессонница; редко — возбуждение, депрессия, спутанность сознания; очень редко — агрессия, галлюцинации.
Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, слабость, парестезия, сонливость, головокружение; редко — нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения.
Со стороны эндокринной системы: очень редко — гинекомастия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения.
Нарушение метаболизма: нечасто — периферические отеки; редко — гипонатриемия.
Со стороны дыхательной системы: редко — бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота; нечасто — сухость во рту; редко — стоматит, кандидоз ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — гепатит с (без) желтухой; очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеванием печени.
Со стороны кожи и мягких тканей: нечасто — дерматит, зуд, кожная сыпь; редко — алопеция, фоточувствительность; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко — интерстициальный нефрит.
Общие нарушения: редко — слабость, усиление потовыделения.
Таблетки кларитромицина
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль, в животе, диарея, псевдомембранозный колит, стоматит, глоссит, повышение активности ферментов печени, диспепсия, острый панкреатит, изменение цвета языка или зубов.
Со стороны ЦНС и органов чувств: головокружение, головная боль, психозы, галлюцинации, дезориентация, спутанное сознание, деперсонализация, депрессия, тревожность, беспокойство, страх, бессонница, ночные кошмары, изменение вкусовых ощущений, судороги, агевзия, аносмия, дисгевзия, паросмия, шум в ушах, потеря слуха (восстанавливается после отмены терапии).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая тахикардия, увеличение интервала Q–T, аритмия по типу «пируэт» при желудочковой тахикардии.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, гепатит, холестатический гепатит, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха, печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
Со стороны мочевыводящей системы: интерстициальный нефрит.
Реакции повышенной чувствительности: крапивница, кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, анафилактические реакции, гиперчувствительность.
Общие нарушения: повышение уровня креатинина в крови, миалгия, кандидоз ротовой полости.
Таблетки амоксициллина
Со стороны ЖКТ: нарушение вкуса, сухость во рту, вздутие живота, тошнота, потеря аппетита, рвота, диарея, боль в области ануса; псевдомембранозный или геморрагический колит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: умеренное повышение и преходящее повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны системы кроветворения: редко — транзиторная анемия, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.
Со стороны ЦНС и органов чувств: возбуждение, беспокойство, бессонница, спутанное сознание, изменение поведения, головная боль, головокружение, судороги. Судороги возможны у пациентов с почечной недостаточностью или у принимающих препарат в высоких дозах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.
Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — интерстициальный нефрит.
Реакции повышенной чувствительности: экзантема, зуд, крапивница (немедленное появление крапивницы после применения препарата свидетельствует о наличии аллергической реакции, потому препарат следует отменить); редко — буллезный и эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема, сывороточная болезнь, аллергический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, макулопапулезная сыпь; в отдельных случаях — анафилактический шок, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз.
Общие нарушения: есть единичные сообщения о возникновении медикаментозной лихорадки; длительное или повторное применение препарата может привести к развитию суперинфекции и колонизации устойчивых микроорганизмов или дрожжей, что обусловливает появление орального или влагалищного кандидоза.
Условия и сроки хранения
хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Показания
пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неязвенная диспепсия, ассоциируемые с Helicobacter рylori.
Противопоказания
гиперчувствительность к эзомепразолу, кларитромицину, амоксициллину, перекрестная чувствительность к ?-лактамным антибиотикам, тяжелые заболевания печени, заболевания ЖКТ в анамнезе (особенно колит, связанный с применением антибиотиков), нарушение функции почек, порфирия, аллергический диатез, БА, полиноз, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, период беременности и кормления грудью, детский возраст. Сопутствующее применение астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина или дигидроэрготамина.
Эзоксиyм Комби, как и другие ингибиторы протонного насоса, не следует применять сочетанно с атазанавиром.
Особые указания
при наличии пептической язвы желудка (или при подозрении на нее) следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение эзомепразолом может привести к маскированию симптоматики и отсрочить своевременную диагностику.
Пациенты, применяющие препарат в течение длительного времени (особенно лица, принимающие его больше года), должны находиться под постоянным врачебным контролем.
Кларитромицин с осторожностью назначают при применении препаратов, метаболизм которых происходит в печени (рекомендуется определять их концентрацию в сыворотке крови). В случае комбинации с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами следует контролировать протромбиновое время. При заболеваниях сердца в анамнезе не рекомендуется одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом. Сообщается об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, применявших кларитромицин. Необходимо помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile даже через 2 мес после применения антибиотика.
С осторожностью назначают при нарушении функции печени, средней или тяжелой недостаточности функции почек, больным аллергическим диатезом и БА.
Не следует назначать препарат пациентам с органическими неврологическими расстройствами.
Важно исключить наличие псевдомембранозного колита у пациентов, которые жалуются на диарею после приема антибактериальных препаратов.
Во время лечения следует контролировать функцию почек, печени и гемопоэз.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не следует применять в период беременности или кормления грудью.
Дети. Препарат не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет.
