Форма выпуска, состав и упаковка
• р-р д/ин. 4 мг амп. 2 мл, № 1
• р-р д/ин. 8 мг амп. 4 мл, № 1
• Ондансетрон 2 мг/мл
№ UA/9381/01/01 от 12.02.2009 до 12.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ондансетрон — высокоселективный антагонист 5НТ3 (серотониновых) рецепторов.
Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапии могут вызывать повышение уровня серотонина вследствие раздражения слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника, что, в свою очередь, путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих рецепторы 5НТ3, обусловливает рвотный рефлекс. Раздражение вагусных афферентных волокон может привести к повышению уровня серотонина и в area postrema в нижней части четвертого желудочка мозга, что также способствует возникновению рвоты вследствие стимуляции расположенных там рецепторов 5НТ3. Ондансетрон тормозит возникновение рвотного рефлекса вследствие антагонистического действия на рецепторы 5НТ3, находящиеся в нейронах как центральной, так и периферической нервной системы.
Фармакокинетика. При в/в введении в дозе 0,15 мг/кг массы тела у взрослых в возрасте до 75 лет Сmax в плазме крови составляет в среднем 100 нг/мл, у лиц старше 75 лет — 170 нг/мл. При в/в инфузии 4 мг ондансетрона на протяжении 5 мин максимальная концентрация достигает 65 нг/мл. При в/м введении максимальная концентрация ондансетрона в плазме крови достигается через 10 мин после инъекции и составляет около 25 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови — 70–76%. Основная часть введенной дозы (85–90%) метаболизируется в печени при участии ферментной системы цитохрома P450. Общий объем распределения составляет 1,9 л/кг, Т1/2, в зависимости от возраста — 3,5–5,5 ч. Препарат экскретируется из организма почками, при этом 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многоразовом введении.
У детей, а также у лиц с нарушением функции печени уменьшается общий клиренс, у пациентов пожилого возраста увеличивается Т1/2 и общий клиренс препарата. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 15–60 мл/мин) снижены системный клиренс и объем распределения ондансетрона, результатом чего является клинически незначительное увеличение Т1/2 препарата. У женщин Сmax и биодоступность препарата выше, а клиренс и объем распределения ниже, чем у мужчин.
Дозировка
препарат можно вводить в/в путем однократной медленной инъекции или путем кратковременной (на протяжении 15 мин) инфузии. Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.
Химиотерапия и лучевая терапия: суточная доза для взрослых, как правило, составляет 8–32 мг, исходя из нижеследующих критериев.
Эметогенная химиотерапия и лучевая терапия. Взрослым назначают по 8 мг в/в струйно медленно или в виде кратковременной (на протяжении 15 мин) инфузии непосредственно перед началом терапии с последующим приемом препарата в форме таблеток по 8 мг с интервалом 12 ч.
Для предотвращения приступов поздней и отсроченной рвоты после первых 24 ч необходимо продолжать применение препарата в форме таблеток по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении последующих 5 дней после окончания курса противоопухолевой терапии.
Высокоэметогенная химиотерапия. На протяжении первых 24 ч химиотерапии возможно введение ондансетрона в таких дозовых режимах:
- разовая доза — 8 мг в/в медленно непосредственно перед началом химиотерапии;
- 8 мг в/в медленно или в виде кратковременной (на протяжении 15 мин) инфузии непосредственно перед началом химиотерапии, затем 2 следующие в/в дозы по 8 мг через 2–4 ч или постоянная инфузия (1 мг/ч) на протяжении 24 ч;
– разовая доза 32 мг, разведенная в 50–100 мл физиологического р-ра (или другого инфузионного р–ра), вводится путем инфузии не ранее чем за 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии.
Выбор режима дозирования индивидуальный и зависит от степени выраженности эметогенного эффекта.
При выраженной рвоте при проведении химиотерапии эффективность ондансетрона можно повысить путем однократного в/в введения глюкокортикоидов (например 20 мг дексаметазона до начала химиотерапии);
- для предотвращения приступов поздней и отсроченной рвоты рекомендуют прием препарата в форме таблеток по 8 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении последующих 5 дней после окончания курса химиотерапии.
Дети. Детям в возрасте старше 2 лет и подросткам до 18 лет ондансетрон назначают в виде медленной (на протяжении 15 мин) однократной в/в инъекции в дозе 5 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед началом химиотерапии, затем через 12 ч принимают 4 мг (1 таблетка) перорально;
– рекомендуют продолжить лечение в дозе 4 мг 2 раза в сутки внутрь (при общей поверхности тела 0,6–1,2 м2) или 8 мг 2 раза в сутки внутрь (при общей поверхности тела 1,2 м2) продолжительностью до 5 дней после окончания курса противоопухолевой терапии.
Послеоперационные тошнота и рвота
Взрослые: для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты вводят однократно 4 мг в/в струйно медленно в начале анестезии.
Для устранения тошноты и рвоты, развившихся в послеоперационный период, рекомендуют медленное в/в введение разовой дозы 4 мг.
Дети: детям в возрасте старше 2 лет и подросткам до 18 лет для предотвращения возникновения тошноты и рвоты после операции рекомендуют введение ондансетрона в виде медленной в/в инъекции в дозе 0,1 мг/кг (максимальная доза — 4 мг) до или после анестезии.
Для устранения тошноты и рвоты, развившихся в послеоперационный период у детей, рекомендуют медленное в/в введение разовой дозы препарата 0,1 мг/кг (максимальная доза — до 4 мг).
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата.
Пациенты с нарушением функции почек и печени. При нарушении функции почек менять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не следует. При выраженном нарушении функции печени уменьшается клиренс ондансетрона, причем увеличивается Т1/2 его из плазмы крови, поэтому максимальную суточную дозу необходимо снизить до 8 мг.
Проведение инфузии. Инфузионный р-р должен быть приготовлен непосредственно перед применением. При необходимости готовый инфузионный р-р можно хранить максимально на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С. Во время проведения инфузии не требуется защита от света, поскольку разбавленный инъекционный р-р сохраняет свою стабильность как минимум на протяжении 24 ч при естественном освещении или достаточном уровне освещения.
При разведении инъекционного р-ра можно применять следующие инфузионные р-ры:
- 0,9% р-р натрия хлорида;
- 5% р-р глюкозы;
- 10% р-р манитола;
- р-р Рингера.
Введение инъекционного р-ра в одном шприце с другими лекарственными препаратами не допускается. Стерилизация ампул в автоклаве запрещена.
Передозировка
Симптомы: нарушение зрения, запор, артериальная гипотензия, вазовагальные нарушения с транзиторной AV-блокадой ІІ степени.
Лечение: отмена препарата и симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций. Применение антиэметических средств не рекомендуют ввиду противорвотного действия самого препарата. Специфического антидота нет.
Лекарственное взаимодействие
препарат в виде инфузионного р-ра при концентрации ондансетрона 16–160 мкг/мл (например 8 мг/500 мл или 8 мг/50 мл соответственно) можно вводить через Y-образный катетер одновременно с такими препаратами:
– цисплатин в концентрации до 0,48 мг/мл (например 240 мг/500 мл) на протяжении 1–8 ч;
– флуороурацил в концентрации до 0,8 мг/мл (например 2,4 г/3 л или 400 мг/500 мл) со скоростью не менее 20 мл/ч (500 мл/24 ч). При концентрации флуороурацила 0,8 мг/мл может происходить осаждение ондансетрона. Р-р флуороурацила для инфузии может содержать не более 0,045% магния хлорида наряду с другими компонентами;
– карбоплатин в концентрации до 0,18–9,9 мг/мл (например 90 мг/500 мл или 990 мг/100 мл) вводят на протяжении 10–60 мин;
– этопозид в концентрации до 0,14–0,25 мг/мл (например 70 мг/500 мл или 250 мг/1000 мл) вводят на протяжении 30–60 мин;
– цефтазидим в дозе 250 мг — 2 г с добавлением дистиллированной воды для инъекций вводят согласно рекомендациям производителя в виде в/в болюсной инъекции (например 250 мг/2,5 мл или 2 г/10 мл) на протяжении 5 мин;
– циклофосфамид в дозе 100 мг — 1 г с добавлением дистиллированной воды для инъекций согласно рекомендациям производителя вводят в виде в/в болюсной инъекции (100 мг/5 мл) на протяжении 5 мин;
– доксорубицин в дозе 10–100 мг с добавлением дистиллированной воды для инъекций согласно рекомендациям производителя в виде в/в болюсной инъекции (10 мг/5 мл) вводят на протяжении 5 мин;
– при применении с дексаметазоном возможно введение 20 мг дексаметазона медленно на протяжении 2–5 мин в виде в/в инъекции через U-образный катетер, через который приблизительно на протяжении 15 мин проходит 8–32 мг ондансетрона, разбавленного в 50–100 мл основного инфузионного р-ра.
Препарат не следует вводить в одном шприце или в одной капельнице с другими лекарственными средствами.
Ондансетрон метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 печени, поэтому индукторы или ингибиторы этой системы могут изменять клиренс и Т1/2 препарата.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении:
– с индукторами ферментов CYP 2D6 и CYP 3A (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, закись азота, папаверин, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, толбутамид);
– с ингибиторами ферментов CYP 2D6 и CYP 3A (аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил).
Побочные действия
Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.
Местные реакции: гиперемия, боль, жжение в месте введения.
Со стороны нервной системы: редко — головная боль, непроизвольные движения, приступы судорог, парестезии, слабость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди (в отдельных случаях — с депрессией сегмента ST), брадикардия, аритмии, артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ: икота, сухость во рту, запор или диарея; иногда — транзиторное повышение активности аминотрансфераз, недостаточность функции печени.
Другие: ощущение жара и притока крови к лицу, гипокалиемия.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
тошнота и рвота, вызванные цитотоксической химио- или лучевой терапией; профилактика и лечения тошноты и рвоты в послеоперационный период.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ондансетрону, другим компонентам препарата, или к любым антагонистам 5НТ3-рецепторов.
Особые указания
при назначении препарата пациентам с умеренным и выраженным нарушением функции печени не рекомендуют превышать дозу 8 мг/сут. При очень выраженной рвотной реакции в результате химиотерапии эффективность препарата можно повысить путем однократного в/в введения глюкокортикоидов (например 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии.
У некоторых пациентов с повышенной чувствительностью к другим высокоселективным антагонистам рецепторов 5НТ3 (серотонина) отмечали реакции гиперчувствительности и к ондансетрону. Ондансетрон увеличивает время прохождения химуса по толстому кишечнику, поэтому за состоянием пациентов с признаками подострой непроходимости кишечника после применения препарата необходимо особое наблюдение.
Период беременности и кормления грудью. Ограниченные данные применения препарата в период беременности не выявили побочного влияния на течение беременности или на состояние плода/новорожденного. Но поскольку эти данные ограничены, Золтем можно применять в период беременности (особенно в І триместр) только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ондансетрон выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата необходимо прекратить кормление грудью.
Дети. Относительно профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационный период у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. До выяснения индивидуальной реакции на ондансетрон во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
