Нейтроны поправят лекарство от ВИЧ

Кажется, уверенность в действенности некоторых элементов антиретровирусной терапии, ключевой при лечении этого заболевания, в значительной степени была основана на спасительном незнании.

ВИЧ воспроизводится, заставляя Т-лимфоциты иммунной системы «печатать» свои копии, пока лимфоцит не умирает. Когда последние понесут такие потери, что человек станет уязвимым к обычно не патогенным возбудителям, возникает реальная угроза жизни.

В норме болезнь пытаются лечить антиретровирусными препаратами. Эти коктейли состоят в основном из ингибиторов обратной транскриптазы, не дающих ВИЧ воспроизводить свой генетический код при помощи Т-лимфоцитов, и ингибиторов протеазы, из-за которой новые генерируемые копии вируса не способны «заарканивать» Т-лимфоциты. Для этого ингибиторы протеазы сами прикрепляются к энзимам ВИЧ-1, так что те просто не могут начать обхаживать ещё и Т-лимфоциты.

Чтобы проверить эффективность работы последних, исследователи уже использовали рентгеноструктурный анализ того, как именно ингибитор прикрепляется к энзиму ВИЧ-1, насколько правильно и эффективно он выполняет свою роль. Плохо лишь то, что основной связью при прикреплении ингибитора является водородная. А рентгеновские лучи рассеиваются именно на электронах, которых в водородной связи раз и обчёлся.

Чтобы увидеть такие связи, требовалось очень высокое разрешение рентгеновской кристаллографии, пока труднодоступное в принципе.

Поэтому Андрей Ковалевский из Оук-Риджской национальной лаборатории (США) вместе с коллегами использовал несколько другой подход для изучения связей ингибитора с протеазой ВИЧ-1. А именно нейтронную кристаллографию. В отличие от рентгеновских лучей, нейтроны рассеиваются на ядрах атомов, а не на электронах. И для них ядро водорода ничуть не хуже, чем ядро более тяжёлого элемента.

Пришлось выполнить ряд трудоёмких промежуточных шагов по выращиванию кристаллов бóльших размеров, содержащих протеазу и ингибитор: нейтронные пучки на сегодняшней аппаратуре не такие мощные, как рентгеновские установки, отсюда и надобность в больших кристаллах.

В итоге обнаружились данные, сильно расходящиеся с предшествующими попытками рентгеновской кристаллографии. Вместо предполагавшихся семи водородных связей ингибитор и протеазу связывали в каждом случае лишь четыре, две из которых были довольно слабыми.

Г-н Ковалевский считает, что, увязывая геометрию и функциональные группы ингибиторов на этой основе, можно создать лекарство, которое покажет лучшее взаимодействие с протеазой ВИЧ-1. «Теперь мы знаем то, что прежде лишь слепо принимали на веру. Все эти водородные связи действительно существуют, — говорит исследователь. — Нейтронная кристаллография показала себя очень сильной техникой».

Отчёт об исследовании опубликован в издании Journal of Medicinal Chemistry.